病毒性肝炎基本药物治疗

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1、病毒性肝炎的基本药物叶晓光 教授 18926298182广州医科大学附属笫二医院感染病科卫生部近期公告n传染病发病数居前五位的病种：n 肺结核、乙型肝炎、痢疾、淋病、甲型肝炎n死亡数居前五位的病种：n 狂犬病、肺结核、乙型肝炎、艾滋病、新生儿破伤风占死亡总数的82.56%概述n乙、丙型病毒性肝炎主要发生肝脏炎症和坏死病变以及免疫损害n主要通过血液或体液而传播n主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常n部分病例：黄疸，无症状感染常见n慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌乙型病毒性肝炎流行状况乙型病毒性肝炎我国感染率和发病率最高的传染病之一。约25% HBsAg阳性者可发展 为慢性肝病 （慢性肝炎

2、、肝硬化、肝癌），其发生肝癌的相对危险率为 100倍。HBsAg阳性率 7.18%。(广东12.6%)HBeAg阳性率 31.94%病毒携带者 9600万乙型肝炎病人 2800万年发病率 230/10万HBV相关疾病年死亡人数 27.3万慢性HBV携带者：3.5亿(中国:9300万)慢性乙肝患者： 2千300万1020% 肝硬化1 5 肝癌全球死于HBV感染相关疾病: 100万人/每年 中国：28万人/每年乙肝的防治问题是我们所面临的巨大挑战HCV Infection: Worldwide Prevalence全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV 我国一般人群抗-HCV阳性率

3、为3.2%丙型肝炎：全球性健康问题丙型肝炎：全球性健康问题n体液传播（输血传播）n生活上的密切接触n母婴传播（垂直传播和水平传播）n性接触（唾液、精液和阴道分泌物）：为输血传播 的特殊形式n吸血昆虫：缺乏充足的证据 流行病学：传播途径 （乙型肝炎和丙型肝炎）临床表现：各型肝炎特点 n乙型肝炎/丙型肝炎：起病缓，常无发热n丙型肝炎：黄疸发生率及ALT升高程度较乙型肝炎为低，但慢性化达70,常见肝外表现图 慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌实验室检查：肝功能检查 nALT存在于细胞浆升高 2倍有诊断价值n酶胆分离：重型肝炎黄疸迅速加深而ALT反而下降机制：肝细胞大量坏死，ALT生成耗竭nAST存在

4、于细胞器线粒体，特异性较ALT为低 2.病原学诊断HBV感染的确认n乙肝两对半：定性法:只适合作筛选定量法:灵敏度高500倍nHBV DNA的检测（PCR定性、定量）HBV抗原和抗体1.乙型肝炎表面抗原HBsAg2.乙型肝炎表面抗体HBsAb3.乙型肝炎e抗原 HBeAg4.乙型肝炎e抗体 HBcAb5.乙型肝炎核心抗体HBcAb乙型肝炎核心抗原HBcAg反映HBV复制指标：nHBV-DNAn阴性 1103拷贝/ml。复制活跃，传染性强n低度： 103 104拷贝/mln中度：105 106拷贝/mln高度： 107 1012拷贝/ml检测HBV DNA的重要性n更直接的反映慢乙肝疾病进展的指

5、标n研究结果表明乙肝病毒载量的高低和病情的轻重以及病情的发展，肝癌/肝硬化的发生风险和病情的进展有比较密切的关系n因此，检测HBV DNA水平是验证抗病毒疗效最重要指标乙型肝炎治疗的发展史n1998年以前保肝降酶n1998年拉米夫定应用是抗病毒治疗的里程碑n抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键n两大类抗病毒药物:干扰素和核苷类n需要长期治疗n治疗过程需要考虑耐药问题组织学损伤加重坏死性炎症纤维化肝硬化各种致病原因肝脏炎症ALT 升高疾病进展肝脏衰竭肝癌移植死亡针对致病因子炎症的持续存在 才使病情不断进展综合治疗策略有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的v 最大限度地长期抑制或消除HBVv

6、减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化v 延缓和阻止疾病进展v 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生v 从而改善生活质量和延长存活时间总体治疗目标REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷17慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒治疗抗炎、抗氧化、保肝治疗免疫调节治疗抗纤维化治疗肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 20101.抗炎、抗氧化和保肝治疗 n抗炎保肝治疗是肝病综合治疗的一部分。n对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者， 在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物 。n不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏 负担及药物间相互作用而引

7、起不良效应慢性乙型肝炎防治指南2010多重机制，全面保护肝细胞解毒、抗氧自由基增加膜的流动性抗炎症介质、细胞因子保护细胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性护肝药物护肝药物常用保肝药物 水飞蓟类：水林佳、利加隆等 必需磷脂类：易善复 抗氧化剂：还原型谷胱甘肽 .VitE等 甘草甜素类：异甘草酸美、美能等 腺苷蛋氨酸 百赛诺 熊去氧胆酸(UDCA)常用保肝药物及其作用机制常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草酸制剂主要控制肝脏炎症水飞蓟素类清除活性氧、对抗脂质过氧化、抗炎熊去氧胆酸*促进胆汁酸分泌，促进胆石溶解和排出 替换清除内

8、源性有害胆汁酸 保护肝细胞及胆管上皮细胞茵栀黄、苦黄不详腺苷蛋氨酸转甲基和转硫基和丙氨化作用；肝病的治疗原则综合性治疗，不单纯依赖某一药物抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，恰当合理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段慢性乙型肝炎的抗病毒治疗肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 2010慢性乙肝患者 ALT 2x ULN，且HBV DNA 2x104IU/ml HBeAg (+) 或HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()时应开始抗病毒治疗 ！EASL临床指南2009n对于HBeAg(+)及HBeAg(-)

9、患者，理想的治疗终点是持久HBsAg转阴(不论是否伴随血清转换至抗-HBs)n对于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清转换是令人满意的终点n对于尚未达到HBeAg血清转换的HBeAg(+)患者，及HBeAg(-)患者，其次的理想终点是HBV DNA持续处于不可检测水平具体抗HBV治疗目标疗效好经济安全性好低耐药长期抗病毒治疗治疗慢乙肝治疗药物选择的四要素全面评估，优化治疗 监测监测 （化学、血清学标标志、HBV DNA）：前3月每月查查，此后每3月查查 疗疗程：完成1年基本疗疗程后进进行评评价，如达到完全应应答进进入巩固阶阶段 中国指南对核苷(酸)类似物长期治疗疗程的建议39121518

10、21242730 （月）6基本疗程1年评价疗效 （至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月完全应答者最短疗程：HBeAg阳性CHB者2424月 HBeAg阴性CHB者3030月目前用于慢乙肝抗病毒治疗的药物n拉米夫定 LAMn阿德福韦 ADVn恩替卡韦 ETVn替比夫定 LdTn普通干扰素 IFNnPeg干扰素 alfa-2anPeg干扰素 alfa-2b直接的抗病毒免疫调节和抗病毒1. a-干扰素 （interferon）n成年后感染HBVn女性n治疗前 ALT水平较高n治疗前 HBV DNA 水平较低n未发生肝硬化lI

11、FN的剂量、疗程与效果相关。应用Peg干扰素长期治疗疗程的建议3912151821242730 （月）6基本疗程1年评价疗效延长疗程?Peg干扰素相对固定疗程：48-52周1.聚乙二醇干扰素n聚乙二醇(PEG)+ a干扰素=长效干扰素n只需每周给药一次，派罗欣针180ug H qw48Wn疗效明显提高n不良反应与普通干扰素相似，特别注意其骨髓抑制副作用。2、拉米夫定(lamivudine) n3硫胸腺嘧啶核苷n直接抑制HBV-DNA的逆转录酶的活性n100mg po qd n长期应用引起病毒耐药高!n主要用于治疗拉米夫定耐药安全性良好（贺维力、代丁、名正）长期应用需注意肾功能10mg po q

12、d10mg po qd3.3.阿德福韦酯阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)(adefovir dipivoxil)34可快速、持续抑制乙肝病毒的复制，使慢性乙肝患者获得良好的病毒学、生化学及血清学应答安全性良好,是唯一的FDA批准的妊娠B级核苷类似物（其他均为C级）价格居中缺点：长期治疗耐药变异率高，两年耐药率可达22% （每日口服600mg） 4.4.替比夫定替比夫定 ( (Telbivudine) )5.恩替卡韦n体外抗HBV的作用较LAM大300倍n可以作为一线抗HBV药物n6年耐药率为1.2%n0.5mg po qd小结：目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药

13、抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.各种抗病毒药物1年的 HBeAg 血清转换率相似*Roche Cobas 检测-5.4-3.5-4.0-6.919% 12%27% 21%Marcellin, NEJM 2003; Lau, NEJM 2005; Lai, AA

14、SLD 2004; Chang, NEJM 200640%30%20%10% seroconversionLog reduction in HBV DNALAMLAM (ETV Control)(ETV Control)ADVADVPeg-IFNPeg-IFNETVETV22%L-dtL-dt-6.5(非头对头头对头 研究)核苷（酸）类药物安全性主要指标拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定致癌性无无啮齿类动物 （大剂量）无CK升高低低低高妊娠级别CCCB儿童使用经临床验证无无无治疗成本药品名称剂量每日治疗费用每年治疗费用贺普丁 医保100mg15.6 5684 贺 维 力10mg18.97769

15、替比夫定600mg22.08760 恩替卡韦0.5mg32.8 11972*费用为人民币治疗成本与患者的依从性和生活质量密切相关1. 核苷类抗病毒药物长期应用均有可能引起耐药问题2. 阿德福韦酯，替诺福韦是治疗拉米夫定耐药的选择3. 替诺福韦还没有在中国大陆上市关于耐药问题丙型病毒性肝炎n丙型病毒性肝炎是常见的病毒性肝炎n它和乙型肝炎一样，主要是引起肝脏的炎症，容易转为慢性，引起致命性转归。丙肝的诊断n丙型病毒性肝炎抗体的检测 抗-HCVn丙型病毒性肝炎核酸的检测 HCV-RNAn肝脏功能损害的证据 治疗目标主要目标 = 治愈n无病毒1n阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化）n无症状次要目标 =

16、延缓 / 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生21. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.丙型肝炎的治疗n与乙型肝炎相比，丙型肝炎有较特效的治疗干扰素n目前最好的干扰素：聚 乙 二 醇 化 干 扰 素常规 干扰素治疗的局限性n皮下注射后快速吸收n血清浓度波动大n抗病毒程度不充分n系统分布广n肾脏清除率高n血清半