人类基因组计划 (2)

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1、 201103一、什么是基因和基因组1、基因：DNA分子上具有特定遗传效应 的一段特定的核苷酸序列。遗传效应： 有蛋白质产物或RNA产物或对其它基因 起调节效应的功能。2、基因组：是一个单倍体染色体组中 所包含的全部遗传物质。有核基因组和 线拉体基因组之分。 图4-1 201103青岛农业大学201103青岛农业大学二、人类基因组结构人类基因组结构庞大、复杂：基因组 DNA总长度为3109bp，3-4万个基因分布在 24条染色体上，非编码区远远多于编码区， 占90%以上，结构基因占3%，以单拷贝形 式存在。 1、DNA序列中的组成结构可分为3种类型： （1）单一序列(非重复序列、单拷贝序列）占

2、60-65%，绝大多数为蛋白质编码的结 构基因 （2）中度重复序列：占20-30%，拷贝数 为104-105 ， 包括组蛋白基因、免疫球蛋白 基因及RNA基因，绝大多数中度重复序列 为不编码序列，成为间隔区，如人类Alu序 列家族由300bp的短序列构成，重复达30万 -50万拷贝，占基因组3-6%。 （3）高度重复序列：又称为卫星DNA通常是小于10bp的短小序列组成基本单 元，重复达105以上，占基因组的10%，不 能转录，组成异染色质。 2、结构基因 （1）概念：为蛋白质编码的基因叫-。其 DNA序列大多数是不连续的，编码序列之中 往往还插入有非编码序列。（2）结构：内含子：非编码的序列

3、叫。外显子：编码序列的片段叫。一个结构基因常常是由多个内含子和多 个外显子相间排列组成的。图4-2，n个内含 子嵌合排列在n+1外显子之间，故有内外之 分。 （3）功能：内含子的长度比外显子的大好几倍 ，一起转录成RNA以后，必须经过剪接加工过 程，将内含子部分切除，使外显子连接起来，才 能形成成熟的mRNA，成为翻译蛋白质的模板。 内含子，含而不显的片段对基因的表达有重要的 调控作用。图4-3。3、多基因家族和基因簇：（1）多基因家族：真核生物的基因组中有许 多来源相同、结构相似、功能相关的基因，这样 的一组基因称为基因家族 201103青岛农业大学（2）基因簇或超基因：同一基因家族中， 一

4、些结构和功能更为相似的基因彼此靠近 成串地排列在一起，形成一个基因簇。如 人类类珠蛋白基因族、类珠蛋白基因族 。在人类基因组中，有中等重复序列构成 的大的基因群，包含有几百个功能相关的 基因，紧密成簇状排列，称为超基因。如 人类组织相容性抗原复合体HLA，及免疫 球蛋白的重链和轻链基因。 4、线粒体基因组 （1）概述：核基因组、线粒体基因组、叶绿 体基因组（2）线粒体基因组：很小、但是数量不少， 因为一个细胞中有几十到几千个线粒体，所以 线粒体基因组总数达到几千份拷贝 （3）结构：线粒体DNA上只有1.7万个碱基对 ，只能编码2种rRNA ， 22种tRNA 和13种蛋白质（图4-4）。（4）

5、特点：严格细胞质遗传，又称为母系 遗传，即只有母亲的线粒体基因传递给子 女，为什么？先了解受精过程：精子所携 带的父亲的线粒体位于精子的颈部，只有 精子的头部（精核）进入卵细胞而颈部及以下的尾巴却被折断留在卵细胞的外部， 所以受精卵分化发育而成的所有细胞中的线 粒体基因组是由母亲的线粒体DNA为模板复 制而来。根据人类线粒体进化的推测，人类 共同的老祖母夏娃是来自非洲古大陆。 （5）功能a、相对独立，能自行合成所需蛋白质；但 是其所需要的酶又都是由核基因编码，又受 核基因控制，因此被称为半自主性细胞器。b、是能量供应器，如果线粒体基因组发生突 变，导致细胞生理功能的异常，人体发生疾病 。如线粒

6、体脑肌病是病者的线粒体基因组大段 缺失，引起脑、神经、肌肉的全身性病变。 5、调控基因和调控序列（1）调控基因：指编码产生各种调控蛋白质 ，对结构基因表达起调控作用的基因。调控序列：指虽然不能产生蛋白质、对结构 基因表达也能起调控作用的DNA序列，称为调 控序列。图4-5。（2）部位：结构基因的两侧、结构基因 内部的内含子之中。 201103青岛农业大学（3）种类：很多，一小部分基因在表达，绝大 部分基因保持沉默，基因组的基因是受高度有 序而精确的四维时空表达程序严格调控，进一 步依靠那些众多的调节基因、调控序列、调控 因子组成的多层次的调控系统来协调实现的。 （4）常见的调控基因、调控序列同

7、源异形盒基因a、1995年，美国加洲理工学院诺贝尔奖得主 B.Lewis在果蝇中发现一组同源异形基因，来自 于同一基因的转化，都含有一段同源的保守序 列，这些基因的功能是各管果蝇幼虫体节发育 的。b、X射线照射后，某基因会发生突变，该基因 所控制的性状就会发生变化。如触角足AntpYu的果 蝇突变体，原该长触角的头顶长出了两只长脚。图 4-6。锌指基因：a、起调控作用的保守序列、所编码的蛋白质结 构之中有一个或数个呈手指状的空间构型，叫-。 b、稳定维持这种构型，与锌离子的连接有关 ，故称为锌指。这类蛋白质依靠锌指能特异性识别 某种核苷酸序列，它与某些结构基因中相应的序列 相结合，以对基因表达

8、起调控作用。人类许多激素 受体上都存在锌指结构。启动子promoter：位于每个基因编码序列 5端，控制基因转录起始的效率，是RNA聚 合酶的结合位点。 增强子enhancer ：能极大的激发启动子的 活性，具有远程效应，只要是共处于一条 DNA上都能对其发挥作用，对各种基因的启 动子都有效。 20世纪人类科学史上三大计划 40年代的曼哈顿（Manhatton）原子弹计划 60年代的阿波罗（Apollo）登月计划 90年代的人类基因组计划 （一）人类基因组计划产生的背景人类基因组计划产生的背景人类基因组计划的产生人类基因组计划的产生与与“ “肿瘤计划肿瘤计划” ”的搁浅的搁浅是是 分不开的。分

9、不开的。美国从美国从7070年代起启动了年代起启动了“ “肿瘤计划肿瘤计划” ”， 但是，不惜血本的投入换来的是令人失望的结果但是，不惜血本的投入换来的是令人失望的结果 。人们渐渐认识到，包括癌症在内的各种人类疾。人们渐渐认识到，包括癌症在内的各种人类疾 病都与基因直接或间接相关。测出基因的碱基序病都与基因直接或间接相关。测出基因的碱基序 列，则是基因研究的基础。这时，科学家们面临列，则是基因研究的基础。这时，科学家们面临 两种选择：要么两种选择：要么“ “零敲碎打零敲碎打” ”地从人类基因组中分地从人类基因组中分 离和研究出几个肿瘤基因，要么离和研究出几个肿瘤基因，要么对人类基因组进对人类基

10、因组进 行全测序行全测序。人类基因组计划中国的HGP始于1994年，是在吴旻，强伯勤，陈 竺，杨焕明等人的倡导下启动的。最初由国家自然科 学基金委员会和“863”高科技计划的支持下，先后启动 了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”和“重 大基因相关基因的定位、克隆、结构与功能研究”。1998年3月由陈竺院士挂帅成立上海中心，10月改 名为中国南方基因中心。同时，决定成立由国家卫生 部牵头的若干中国人类遗传资源保护中心。1999年由 强伯勤院士挑头在北京先后成立了中国科学院北京人 类基因组中心和北方人类基因组中心。 1999年7月我国 在国际人类基因组HGSI注册，9月中国获准加入人类 基

11、因组计划，负责测定人类基因组全部序列的1%，也 就是3号染色体上的3000万个碱基对。中国是继美、英、日、德、法之后第 六个国际人类基因组计划参与国，也是参 与这一计划的唯一发展中国家。在对人类23对染色体上多达30亿对碱 基的测定上，美国人的贡献率最大，承担 了54%，其次是英国，承担了33%,日本 为7%,法国为2.8%，德国为2.2%，中国 科学家承担了1%的测序任务。（二）目的和意义1、目的 HGP最终的目的是对生命进行系统地 和科学地解码，以此达到了解和认识生命的起源 、种间和个体间存在差异的原因、疾病产生的机 制以及长寿和衰老等生命现象，为疾病的诊治提 供科学依据。 人类基因作图被

12、喻为人体基因组的解剖学。 1990年，全世界人类基因组作图计划实施以来， 已经成为整个生命科学研究领域的重中之重，研 究成果正带动和促进其他学科的进步和发展。杨焕明，杨焕明，19521952年年1010月月6 6日生于浙江温州。日生于浙江温州。 19821982年在南京铁道医学院生物系获硕士学位，年在南京铁道医学院生物系获硕士学位， 19881988年在丹麦哥本哈根大学医学遗传学研究所获年在丹麦哥本哈根大学医学遗传学研究所获 博士学位。后到法国马赛免疫中心人类分子遗传博士学位。后到法国马赛免疫中心人类分子遗传 实验室进行研究。曾先后在美国哈佛大学、洛杉实验室进行研究。曾先后在美国哈佛大学、洛杉

13、 矶大学加州分校攻读博士后。矶大学加州分校攻读博士后。19971997年任中国医学年任中国医学 科学院、中国协和医科大学医学遗传学教授，博科学院、中国协和医科大学医学遗传学教授，博 士生导师。士生导师。 现任现任中科院遗传所人类基因组中心主任中科院遗传所人类基因组中心主任，联合国教科文组织，联合国教科文组织 生物伦理委员会委员，国际人类基因组计划中国协调人，中国人生物伦理委员会委员，国际人类基因组计划中国协调人，中国人 类基因组计划秘书长，中国人类基因组多样性委员会秘书长。类基因组计划秘书长，中国人类基因组多样性委员会秘书长。杨焕明教授与于军、汪建等创立杨焕明教授与于军、汪建等创立华大基因中心

14、华大基因中心，为中国争取了，为中国争取了 人类基因组测序人类基因组测序1 1的任务，并提前完成。不久前他们又对袁隆的任务，并提前完成。不久前他们又对袁隆 平院士的超级杂交稻进行测序，在平院士的超级杂交稻进行测序，在20022002年的美国年的美国科学科学杂志上杂志上 发表论文，被国际生物学界认为是一个里程碑式的成就。发表论文，被国际生物学界认为是一个里程碑式的成就。20022002年年 科学美国人科学美国人把杨焕明评为年度科研领袖人物把杨焕明评为年度科研领袖人物。2、意义：首先，它可以使人类对自身的了解进一步加深， 这给整个生命科学甚至整个人类社会所带来的巨大影 响都是不可估量的；其次，对于人

15、类基因组的精确了解有助于对人类 基因的表达调控等进行更为深人的研究；第三，获得人类的全部基因序列将有助于人类认 识许多遗传疾病以及癌症等疾病的致病机理，为分子 诊断、基因治疗等新方法提供理论依据；同时，也有 助于人们了解人的发育过程，从而有利于人类的健康 ；最后，对于人类基因组的了解将有助于人们了解 人类的发展、进化历史。（三）HGP的任务HGP的基本任务可用4张图谱来概括，即遗传 图谱，物理图谱，序列图谱和基因图谱。 （1）种类：根据研究的不同层次分：基因图、细胞遗传 图、染色体图好比军事地图、交通图、航空图、旅游图等； 根据不同测量绘制技术分：连锁图、缺失图 、限制酶图、STS图等好比地面

16、实测图、航空 测量图、卫星遥测图。但是大体上可归纳为两大 类，遗传图 和物理图 。图4-7（2）遗传图（genetic map）或称为遗传连锁图 ：是根据基因或者遗传标记之间的交换（重组） 值来确定基因在染色体上的相对距离、位置的图 谱。其距离单位是厘摩（centimorgan，cM）， 以此纪念现代遗传学奠基人摩尔根，1 cM相当 于1%的交换值，大约相当于1000kb。（3）物理图（physical map）：是应用物理或 化学技术直接确定基因或遗传标记在染色体上或 DNA上的具体位置。其距离是以具体的物理长 度为单位的（核苷酸对的数目、染色体显带的标 号）。 201103青岛农业大学（四）HGP 的研究计划的进展1、1998年10月23日 美国国家人类基因组研究 所在美国科学杂志上发表声明说，人类 基因组计划的全部因因测序工作将比原计划 提前两年，即在2003年完成。 2、1999年3月15日英国韦尔科姆基金会宣布， 由于科学家加快工作步伐，人类基因组工作 草图将提前至200