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1、生存分析(2) 由于生存曲线只是对样本生存过程的统计 描述 样本生存率或生存曲线不同也可能是抽样 误差所致， 在生存分析中一个重要的问题是进一步对 总体的生存曲线进行假设检验log-rank检验 属于非参数方法 该法并不指定生存时间服从某种特定的分 布 所比较的是整个生存时间的分布，而不是 仅仅比较某个特定时间点的生存率 例23-3 就例23-1数据，比较甲乙两疗法组 脑瘤患者的生存率有无差别？ 两种治疗方式的脑瘤患者生存曲线相同 两种治疗方式的脑瘤患者生存曲线不同 两组在不同时点的期初观察例数列于第3、 第7列，其合计列于第11列 不同时点两组的死亡人数，分列于第4、第 8列，其合计 列于第
2、12列 注意到不同时点期初观察例数等于上一时 点期初观察例数减去上一时点的死亡数与 删失数 之后按下式计算各组期望死亡人数并分列 于表中第5、第9列 由于假设成立时，两组的生存分布相同， 故可把两组的数据合并 计算合并的死亡概率，以此计算相应的期 望死亡人数，故将两组的完全生存时间混 合排序列在表23-5第2列 相同生存时间只列1次 k=1,2 表示在每个时点，当两组的死亡率相等且 均为该时点的总死亡数除以该时点的总观 察数时，按照各组期初例数计算的期望死 亡人数 分别将两组各时点期望死亡人数相加列在 第5、第9列合计处，而两组实际总死亡数 为第4、第8列合计 如果两组各时点生存率都相等，那么
3、两组 总的期望死亡数和总的实际死亡数相差不 大注意事项 （1）以上介绍的是log-rank检验的近似法，计 算简便，但其结果较精确法（一般统计软件中输出精确法计算结果）保守。log-rank检验精 确法 统计量计算公式为： wi为权 重，对log-rank检验，wi=1，即该检验 给任意时间点处两组间死亡的差别相同的权 重。当比较的两总体生存曲线呈比例时，检验效能最大；wi=ni 则对应Gehan检验（1965）或 Wilcoxon检验，该检验给两组间死亡的早期差 别更大的权重 （2）对于大样本频数表形式的生存曲线比较 ，基本方法与上述相同。 另外，该法很容易推广到多个组的比较，在此 不赘述。
4、 需要强调的是，生存曲线的比较也和前面均 数、率的比较一样，要求组间具有可比性，最 好是按照比较因素进行随机化分配之后再比 较。 如果是未经随机化分配的观察对比资料，要考 虑是否有混杂因素干扰，若存在混杂因素，可 进行分层分析或采用多因素分析方法（见本章 第四节）。 （3）当假设检验发现组间生存曲线有差别 时，可通过中位生存期、相对危险度RR（ relative risk）等指标评价其差别。 相对危险度是两个对比组相对死亡比的比 值，而相对死亡比是实际死亡数与期望死 亡数之比，于是，第i组相对于第j组的相对 危险度为： （4）log-rank检验用于整条生存曲线的比较 ，若比较两组某时间点处的
5、生存率，则按 下式计算： 如比较多个时间点处生存率，检验水准可 取Bonferroni校正，以保证总的I型错误概率 不超过 趋势检验 多组生存率比较时，若分组变量是等级变 量，如肿瘤分期为期、期、期，或 连续变量等级化分组，如年龄（岁）30 、30、40、50，在log-rank检验组间 生存率差别有统计学意义后，还可作趋势 检验（trend test），分析危险率是否有随 分组等级变化而变化的趋势。即是否有肿 瘤分期越高，预后越差，或年龄越大（或 越小），预后越差的情况。 （1）按某种因素影响大小将病人分组 可 采用临床上该因素的自然分组，如疾病的 分期等，组数一般取奇数，如3组或5组。 （
6、2）计算每组的实际死亡数 与期望死亡数 。 （3）进行趋势检验。Cox比例风险回归模型 log-rank检验属于生存时间比较的单因素分析 方法，应该注意的是生存分析中的单因素比较 在实验设计方面和均数、率的比较一样，要求 对比组之间在非处理因素方面具有可比性。 一般而言，经过随机化分配处理的实验设计数 据在处理组之间可比性较好 在实际工作中多见的观察对比资料其可比性通 常不能满足 或者研究者关心的影响生存时间的因素不止一 个，此时应采用适当的多因素分析方法 由于生存分析问题中反应变量比较特殊，是事件结 局以及出现这一结局所经历的时间，普通的线性回 归和logistic回归通常并不适用。 如果仅
7、考虑生存时间作为反应变量进行线性回归， 由于生存时间通常并不是正态分布，不满足线性回 归的模型要求； 仅考虑某一时点事件结局作为反应变量进行logistic 回归，生存时间长短的信息又未能充分利用； 生存时间资料中还有删失数据的问题，上述两种模 型都不能够利用这种不完全数据提供的信息模型结构 式中x的 表示研究者认为可能影响生存的诸因素， 也称协变量（covariates），这些变量在随访期间的 取值不随时间变化而变化，例如根据研究目的可以 是随访对象的年龄、性别、接受的不同治疗方式 等。 t表示生存时间，好h(t,x) 称为具有协变量x 的个体在 t 时刻的风险函数（hazard funct
8、ion），表示生存时 间已达 的个体在 t时刻的瞬时风险率， h0(t)称为基线风险函数（baseline hazard function） ，表示所有 x都取值为0时的个体在t 时刻的瞬时风 险率或死亡率。 风险函数定义为具有协变量 x的个体在活过t 时刻以 后在 t到 t+t这一段很短时间内死亡概率与 t之 比的极限值 参数 为回归系数，其 估计值可以从样本计算得出。 由于模型右侧的基线风险函数不要求服从 特定分布形式，具有非参数的特点，而指 数部分的协变量效应具有参数模型的形式 ，故Cox回归属于半参数模型（semi- parametric model）。参数的统计学意义模型假定参数估计
9、与假设检验 模型中的回归系数可借助部分似然函数（partial likelihood function）用最大似然估计方法得到。 对回归模型的假设检验通常采用得分检验（score test）、wald检验和似然比检验（maximum likelihood ratio test），这些检验统计量均为卡方分 布，自由度为模型中待检验的协变量个数。 得分检验常用于模型外新变量的入选，wald检验常 用于模型中变量的剔除；似然比检验用于不同协变 量模型的比较，既可用于变量入选也可用于变量剔 除。 多因素分析时协变量的筛选策略与其他回归模型类 似，通常可采用逐步法。 注意到上面的表23-9中和表23-1
10、0上都出现了-2ln（L ）的数值，其中的L就是现有模型的部分似然函数值 （L取值在0到1之间，其对数ln（L）称为对数似然 函数，取值在负无穷大到0之间）。 按照Cox模型的最大似然估计原则，当模型中增加 自变量时，L将增大而-2ln（L）将减小，在自变量个 数即模型的自由度一定时，-2ln（L）取值最小的模 型最好，这一点类似于前述多重线性回归中的剩余 平方和。 可以根据模型的-2ln（L）数值大小来考虑自变量的 筛选策略。 表达式右边指数部分取值越大，则风险函数 越大，预后相对越差，故称为预后指数（prognostic index，PI）。 本例预后指数 。例如，1号患者age66， d
11、time33，则预后指数 0.2338766 0.444603330.1072。 可按适当的预后指数分位数将观察对象分成若干组（25组），如低危组、中危组和高危组 ，以考察预后指数范围不同，其生存率的差异 ，对制定更合理的个体化治疗方案，正确指导 病人的治疗，提高长期生存率有着重要意义。Cox回归应用中的注意事项 Cox回归分析结论的正确性要以科学的设计、有代表性 的抽样为前提。 如果样本例数过少（多因素分析中死亡例数一般应在自变量个数的10倍以上），或者抽样不随机而使得某些变 量在其各个水平上分布极端，很难得到真正的结果。 有时回归分析得到的相对危险度与专业知识相悖，并非 是什么专业上的新发
12、现，而是设计上的缺陷造成。 通过计算机软件进行模型拟合只能保证计算上的准确， 由不合理的设计得到的数据计算出的结果只能是错得更 复杂。 另外，虽然它可以利用删失数据的信息，但过多的删失 数据很可能会带来分析结果的偏倚。数据的编码 可能会严重地影响结论的可解释性。 对于某些数值型协变量，根据专业上的考虑转 换为等级编码更恰当一些，否则会得到譬如红 细胞每减小一个，患者的死亡风险会增加若干 倍的夸大解释； 对于无序的多分类协变量，应设置哑变量进入 模型，例如4种血型可转换为3个0-1型变量拟 合模型，并且这3个变量应作为一个因素整体 进出模型，人为地将血型编码为1，2，3，4会 造成回归系数或相对
13、危险度解释上的困难。 本章介绍的Cox回归必须满足PH假定， 如果某个协变量不同水平的Kaplan-Meier曲 线有明显交叉， 协变量与时间的交互作用项在Cox回归模型 中有统计学意义，则不能使用本章介绍的 比例风险模型， 考虑拟合各种扩展Cox模型，如分层Cox模 型或时变协变量的Cox模型等。 自变量的筛选事实上是一个复杂的建模过程，除了考虑 以上问题，需要指出的是各种逐步方法只是一个计算手 段，并不能保证总是得到最好的模型。 变量筛选时首先要进行专业上的充分考虑，很重要的自 变量不能遗漏，专业上无关的变量不参与计算。待选变 量较多时可以首先进行单因素分析，将具有统计学意义 的变量再进行逐步筛选，以避免总的样本例数不够多而 使结果不稳定。 必要时可以更换筛选变量的方法并调整检验水准，多数 情况下总在方程中的变量可能是有意义的，最终备选的模型一定要结合专业知识来判断，有时甚至可提供1、2 个模型备选。 未选入模型的协变量并非不是影响因素，这一点在应用 中要引起注意。
