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1、贝伐珠单抗在CRC中的应用从基础到临床传统抗肿瘤药物的治疗理念烷化剂、铂类： 结合各个阶段的 DNA使之失活抗癌抗生素：来自微生物 ，结合DNA、自由基、金 属离子结合、膜结合等传统抗肿瘤药物的治疗理念抗细胞增殖作用植物类：干扰微 管系统导致细胞 分裂增殖受阻抗代谢药：干扰 核酸/蛋白质的 合成/代谢抗增殖药物的局限性抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送残存的肿瘤细胞 继续得到血供， 恢复生长除抗细胞增殖药物治疗外， 肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成肿瘤微环境中的血管生成 是肿瘤生长转移中最基本的因素肿瘤无血供，
2、仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应肿瘤 的血管生成拥有血供的肿瘤迅速 生长并可发生侵袭、 转移微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用什么是VEGF？ VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子*Predominant molecular speciesVEGF在肿瘤血管形成和生长中的关键作用VEGF在许多肿瘤中过度表达VEGF刺激肿瘤血管形成VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的 易漏和扭曲 不成熟如何抑制VEGF？抑制VEGF及其受体的策略VEGFVEGF 受体-2正离子通道通
3、透性抑制 VEGF的抗体 (e.g. 安维汀)抑制VEGF受体 的抗体可溶性VEGF受体 (VEGF-TRAP)抑制VEGF受体的小分子 (TKIs) (e.g. PTK-787) P PP P P PP P P PP P 迁移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGF受体的信号系统安维汀首个抗血管生成药物重组、人源化 单克隆抗VEGF抗体1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:45939安维汀：靶向精确抑制VEGF安维汀P PP P VEGFX肿瘤细胞的生长、 增殖、迁移、存活 信号转导通路X 安维汀
4、： 精确抑制VEGF， 从而抑制血管生成安维汀：抑制VEGF产生的3个效应在临床前模型中 VEGF抑制剂治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡1,3,4*抑制VEGF可导致现存微血管结构退化（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少1Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Cop
5、yright Clearance Center, Inc. 3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004 抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化 （A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞 覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。 在肿肿瘤中，VEGF的高水平可导导致血管渗透性过过高、组织间压组织间压 增高，导导致传传 统统抗肿肿瘤治疗疗疗疗 效受限。 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿肿瘤组织间压组织间压 ，使残留肿肿瘤血管系统统的细细 胞内
6、间间隙及空洞和芽生减少，周皮细细胞连连接更加紧紧密，血管形状更加规则规则抑制VEGF可抑制新血管系统形成 （A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面 。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C） 中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内 基质束的血管 临临床前证证据提示： 血管系统统在VEGF抑制消除的2-3周内再次出现现生长长 VEGF抑制可阻止血管再形成，这这是肿肿瘤进进一步生长长和微转转移灶形成所必需 安维汀作用于微环境抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药肿瘤血管异常，血浆
7、渗漏 组织压，药物递送残存的肿瘤细胞 继续得到血供， 恢复生长肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞营养供 给安维汀存活血管的正常化 血浆渗漏 组织间压药物递送抑制新生和再生 血管的生长 持续抑制残存和 新生肿瘤细胞化疗联合安维汀 1 1 2 肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗新策略 肿瘤治疗的新策略是从全局出发，不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管生成，全方位地打击肿瘤，最大限度地控制和杀灭肿瘤。 这种Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的策略（简称 A+策略）已在国际上成为肿瘤治疗的新核心策略临床实践证实： 安维汀为多种肿瘤患者带来更长生存获益对超过500,000名不同类型肿瘤患者
8、的治疗证实，安维汀 在一线治疗中得到生存获益（OS和/或PFS）结直肠癌中VEGF过度表达 在腺瘤以及不同Dukes分期的腺癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤 的发展过程。 VEGF-A的表达更与肿瘤体积相关 肿瘤远处组织中VEGF-A的表达提高，可能促进之后的肿瘤扩散Hanrahan V, Currie MJ, Gunningham SP, et al. J Pathol 2003; 200: 183194肿瘤血管生成与结直肠癌患者预后不良相关在结直肠癌中，血管生成活跃使生存率降低Sternfeld T, Foss HD, Kruschewski M, Run
9、kel N. Int J Colorectal Dis.1999;14:272-276. Chen CN, Cheng YN, Liang JN, et al. Cancer Res. 2000;60:2892-2897.结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化 一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度 (p27.7 HR=0.58 (95% CI: 0.340.99)HR=0.69 (95% CI: 0.371.3)不论K-RAS状态，安维汀均有OS的获益Ince et al. JNCI 20050 5 10 15 20 25 MonthsMonths0 5 10
10、15 2025301.00.80.60.40.20Proportion surviving1.00.80.60.40.20Proportion survivingp=0.25p=0.04IFL + 安维维汀IFL + placeboK-Ras mutant (n=78, 34/44)K-Ras wild-type (n=152, 67/85)K-Ras wild-typep=0.006K-Ras mutantp=0.8不同KRAS状态的缓解率60374341Response rate (%)706050403020100IFL + 安维维汀IFL + placebon = 230Hurwitz
11、 et al. oncologist 2009OS亚组分析Subjects randomised to arms 1 and 2IFL + placebo IFL + 安维维汀 Baseline characteristic Total (n) n Median (months) n Median (months) Hazard ratio 95% CI All subjects 813 411 15.61 402 20.34 0.67 0.550.82 ECOG performance status 0 1 461 352 227 184 17.87 12.12 234 168 24.18
12、14.92 0.66 0.69 0.490.88 0.530.90 Number of metastatic disease sites 1 1 306 507 159 252 17.94 14.59 147 255 20.50 19.91 0.75 0.62 0.531.04 0.480.80 Sex Female Male 328 485 163 248 15.70 15.44 165 237 18.66 21.22 0.73 0.64 0.540.99 0.490.83 Age (years) 40 4064 65 35 507 273 17 253 142 15.61 15.80 14
13、.92 18 254 130 22.83 19.61 24.15 0.50 0.71 0.61 0.191.30 0.550.92 0.430.87 0.20.5125Hazard ratioInce et al. JNCI 2005安全性概况*p0.01，与安慰剂相比 Hurwitz et al. NEJM 2004患者（%） IFL+安慰剂剂 IFL+安维维汀（n=397） （n=393）任何3/4级级事件 70.4 84.9*导导致研究中止的事件 7.1 8.4导导致死亡的事件 2.8 2.660天死亡率 4.9 3.0安维汀安全性良好*p0.05Hurwitz, et al. NEJM
14、 2004患者 (%) IFL + 安慰剂(n=397)IFL + 安维汀(n=393)出血 3/4 级 2.5 3.1 任何血栓栓塞事件 动脉 静脉 16.2 1.0 15.2 19.4 3.3 16.1 深静脉炎 3级 6.3 8.9 肺部栓塞 4级 5.1 3.6 任何高血压 3级 8.3 2.3 22.4* 11.0* 任何蛋白尿 2级 3级 21.7 5.8 0.8 26.5 3.1 0.8 研究结论结论 AVF2107g是安维维汀第一个III期临临床研究，基于该该研究结结果，FDA批 准其用于转转移性结结直肠肠癌治疗疗，这这是美国第一个获获得批准上市的抗肿肿瘤血管生成药药物 安维维
15、汀（5mg/kg，1次/2周）联联合IFL的一线线化疗疗方案可显显著改善转转移性结结直肠肠癌患者的总总生存期和无进进展生存期 无论论KARS状态态，患者均有临临床获获益 安维维汀安全性良好，不会加重化疗疗的毒性 高血压压是最常见见的不良反应应，胃肠肠道穿孔少见见安维汀mCRC一线治疗：NO16966研究主要研究终点 安维汀联合XELOX/FOLFOX4 的无进展生存期优于 XELOX/FOLFOX4Saltz, et al. ASCO 2007最初为2组开放标记研究XELOX + 安慰剂剂 n=350FOLFOX4 + 安慰剂剂 n=351XELOX + 安维维汀 n=350FOLFOX4 + 安维维汀 n=349XELOX n=317FOLFOX4 n=317当安维汀III期数据公布后， 方案修改为 2x2 安慰剂对照研究2003年6月 2004年5月
