肝的生物化学22

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1、肝的生物化学第十一章 非营养物质代谢第十二章 物质代谢的整合与调节主要内容 12章-第三节 肝的物质代谢特点 11章-第一节 肝的生物转化作用 11章-第二节 胆汁与胆汁酸的代谢 11章-第四节 胆色素的代谢与黄疸目的要求 掌握生物转化的概念、类型。胆红素的肠肝循环 和黄疸的形成机制 熟悉肝的物质代谢特点 了解胆汁酸的代谢n独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能 肝是多种物质代谢之中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）n肝的组织结构和化学组成特点: 肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; 肝具有丰富的肝血窦; 肝细胞

2、含有丰富的细胞器如内质网、线粒体 、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系 ，有些甚至是肝所独有的。肝静脉肝动脉胆囊门静脉胆囊管胆总管第一节肝在物质代谢中的作用一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官二、肝在脂质代谢中占据中心地位三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢五、肝参与多种激素的灭活n肝在物质代谢中的作用u作用：一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要 器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？糖异生 肝糖原的合成与分解糖酵解途径 糖的有氧氧化磷酸戊糖途径饱食状态： 肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以V

3、LDL形式输出肝糖原分解以糖异生为主脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖饥饿状态：空腹状态：回顾：不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？二、肝在脂类代谢中占据中心地位在脂类的消化吸收（胆汁酸）、合成、分解与运输均具有重要作用。u作用：脂肪酸的合成、脂肪的合成-（主要）脂肪酸的氧化；酮体的生成-（唯一）胆固醇的合成-（主要）、排泄-（唯一）脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、新生HDL、 apo C)；脂蛋白的降解 (LDL)合成血浆磷脂（主要）回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？三、肝的蛋白质合成及分解代谢 均非常活跃1.肝合成多数血浆蛋白质2.肝内氨基酸代谢十分活跃3.肝是机体解“氨毒”的主要器官4

4、.肝是胺类物质的重要生物转化器官 脂溶性维生素的吸收（肝合成胆汁酸的作用）； 维生素的储存：肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所； 维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结合蛋白； 维生素的转化： Vit D3 25-(OH)-Vit D3四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢五、肝参与多种激素的灭活激素的灭活 (inactivation): 激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。n男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌、水钠潴 留 肝功能受损雌激素、醛固酮抗利尿激素升高11章-第一节 肝的生物转化作用一、肝的生物转化作用（一）生物转化的概念机体对内、外源性的非营养物质进行代

5、谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。 非营养物质: 既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。l内源性：如激素、神经递质、胺类、胆红素等l外源性：如化妆品、食品添加剂、药物、毒物 等u非营养物质分类肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。n生物转化的场所（二）生物转化的意义使非营养物质生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。增加非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。 致癌物苯并芘生物转化u生物转化的双重性：解毒、致毒二、肝的生物转化的两相

6、反应第一相反应：氧化、还原、水解反应非极性转变为极性，溶解性增加 第二相反应：结合反应与极性强（如葡萄醛酸、硫酸）的物质结合，增大溶解性酶类 辅酶或结合物 细胞内定位第一相反应氧化酶类细胞色素P450 NADPH,O2 内质网胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液还原酶类 NADH或NADPH 内质网水解酶类 胞液或内质网参与肝生物转化的酶类参与肝生物转化的酶类酶类 辅酶或结合物 细胞内定位第二相反应转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网转硫酸酶 PAPS 胞液谷胱甘肽转硫酶 GSH 胞液或内质网乙酰基转移酶 乙酰CoA 胞液酰基转移酶 Gly 线粒体甲基转移酶 SAM 胞液或内

7、质网1.氧化反应增加水溶性、参与羟化过程一、第一相反应RH+O2+NADPH+H+单加氧酶 Cyt-p450ROH+NDAP+H2O如：维生素D3维生素1,25-(OH)2D3（1）单加氧酶系：细胞色素P450 + NADPH-P450还原酶黄曲霉素B12-3环氧黄曲霉素ORCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O2(2)单胺氧化酶(MAO)系:(3)醇脱氢酶系（ADH）与醛脱氢酶系(ALDH):CH3CH2OHCH3CHO 醇脱氢酶NAD+NADH+H+醛脱氢酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH转化物如：组胺、色胺、腐胺、肾上腺素能药物等转化物如：乙醇主要酶：

8、硝基还原酶和偶氮还原酶。2. 还原反应转化物如：硝基化合物（食品防腐剂、工业试剂）偶氮化合物（食品色素、化妆品、纺织品）（1）脂类化合物：阿司匹林、杜冷丁、普鲁卡因3.水解反应：酯酶、酰胺酶、糖苷酶酯解H2O乙酰水杨酸羟基水杨酸水杨酸（2）酰胺类化合物：（3）糖苷类化合物：转化物：药物凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物 或激素等均可发生结合反应。 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、 甲基、甘氨酸等物质或基团。 结合对象：结合物：二、第二相反应：结合反应1.葡糖醛酸结合-最重要、最普遍的结合反应供体：尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH + 2H+UDPG脱氢酶 底物：醇、酚、胺

9、及羧酸类化合物（如胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等）催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)如：2.硫酸结合： 供体：PAPS（3-磷酸腺苷5-磷酰硫酸） 底物：醇、酚和芳香胺类化合物3.乙酰基结合： 供体:乙酰辅酶A 底物:含胺基或肼的化合物(如苯胺，磺胺类药物等)底物：卤代、环氧化物（致癌物、环境污染物、抗肿瘤药物）供体：GSH催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(GST)-细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应4.谷胱甘肽结合.甲基化n甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)n底物：含氧、氮、硫等亲核基团类化合物-代谢内源化合物的重要反应底物：

10、含羧基化合物6.甘氨酸 -主要参与含羧基异源物的结合转化第三节 胆汁与胆汁酸的代谢胆道系统 肝胆汁胆囊胆汁 (肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)一、胆汁胆汁酸盐(含量最高) 磷脂、无机盐、黏蛋白 胆固醇、胆色素等n胆汁的主要有机成分：胆汁既是一种消化液，又是一种排泄液。u两种胆汁的百分组成和部分性质肝胆汁胆囊胆汁比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水 9697 8086 固体成分 34 1420无机盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白 0.10.9 14 胆汁酸盐 0.52 1.510胆色素 0.050.17 0.21.5 总脂类 0.10.5

11、1.84.7胆固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂 0.050.08 0.20.5 胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐（胆盐） (bile salts)。二、胆汁酸胆汁酸库(bile acid pool)：机体内胆汁酸储备的总量称为（成人：3-5g）。 促进脂类的消化与吸收维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出u胆汁酸的生理功能游离胆汁酸结合胆汁酸 初级 胆汁 酸胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆 酸牛磺鹅脱氧 胆酸 次级 胆汁 酸脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧 胆酸 石胆酸甘氨石胆酸牛磺石胆酸u胆汁酸的分类1.游

12、离胆汁酸、结合胆汁酸2.初级胆汁酸、次级胆汁酸 合成原料：胆固醇 合成部位：肝细胞微粒体、胞液 关键酶：胆固醇7-羟化酶(一)初级胆汁酸的合成-清除胆固醇的主要方式胆固醇(27C)7-羟化胆固醇胆酸、鹅脱氧胆酸结合型初级胆汁酸7-羟化酶 过程：24C胆烷酰CoA（二） 次级胆汁酸的合成 部位：小肠下段和大肠 过程：初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解、脱7羟基-肠道细菌的作用HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脱氧胆酸石胆酸HOOH73HCOOH鹅脱氧胆酸脱7羟基脱7羟基HOOHOH7123HCOOH胆酸胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝

13、新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。三、胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环过程在于可使有限的胆汁酸库(bile acid pool)存(约35克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。n胆汁酸肠肝循环的生理意义第四节胆色素的代谢与黄疸胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin) 、胆素原(bilinogen) 和胆素(bilin)等。一、胆色素(bile pigment) 来源：铁卟啉类化合物（血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等）的主要分解代谢产物 类型：胆红素

14、处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。80%：衰老红细胞的破坏血红蛋白分解20%：红细胞过早破坏血红蛋白分解、肌红蛋白分解（极少）一、胆红素 （一）来源 正常人每天可生成250350 mg胆红素（二）胆红素的生成 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。过程：血红蛋白血红素珠蛋白氨基酸胆红素部位：运输形式：胆红素-清蛋白复合体血红素胆绿素珠蛋白胆红素血红蛋白O2血红素加氧酶NADPH+H+COFe微粒体胆绿素还原酶NADPH+H+胞液单核吞噬系统u胆红素的生成过程:胆红素清 蛋白复合 物血液 胆红素Y,Z蛋白胆红素-Y,Z 蛋白葡萄糖醛酸胆红 素酯胆素原胆素葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆素原（尿）尿胆素原NADPH+H+血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白NADPHFe2+COO2单核吞噬细胞UDPGA肝葡萄糖醛酸胆素原肠肝循环回肠 结肠滑面内质网肾脏三、胆素原的肠肝循环排泄肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入