分析化学第二章

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1、 药物化学教研室叶连宝 E-mail 重点药物地西泮 美沙酮 氯丙嗪 溴新斯的明 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 西米替丁 奥美拉唑 阿司匹林 布洛芬 环磷酰胺 氟尿嘧啶 阿莫西林 头孢噻污钠 氯霉素 环丙沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 利巴韦林 甲磺丁脲 雌二醇 醋酸地塞米松 维生素A 维生素C第二章 中枢神经系统药物 CHAP TWO CENTRAL NERVOUS SYSTEM DRUGSo1. 镇静催眠药o催眠药引起类似正常的睡眠o镇静药使处于安静或思睡状态o两者无明显的区别:小剂量镇静较大剂量催眠大剂量麻醉、抗惊厥镇静催眠药的结构类型:o巴比妥类o

2、苯二氮卓类o酰胺及其他类巴比妥酸: (环丙二酰脲) 5-位双取代: 显活性一. 巴比妥类化学名: 5-乙基-5-(3-甲基丁基)- 2,4,6(1H,3H,5H)-嘧 啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione异戊巴比妥(Amobarbital)理化性质（1 1）弱酸性）弱酸性:(:(互变异构互变异构) )内酰胺内酰胺- -内酰亚胺醇内酰亚胺醇( (烯醇烯醇) : ) : 溶于强碱溶于强碱本品为白色结晶性粉末本品为白色结晶性粉末, , 无臭、味苦无臭、味苦. .在乙醚和乙醇中易溶在乙醚和乙醇中易溶, , 在氯仿中

3、可溶在氯仿中可溶. .(2)水解性(3)鉴别反应:(丙二酰脲)o机理:与Cu2+发生络合反应双缩脲o Na2CO3 过量的AgNO3 白色沉淀o AgNO3o o体内代谢o在肝脏代谢 水解、氧化oAmobarbital 侧链易氧化羟基化合物 与葡萄糖醛酸结合肾脏排泄 中等时效药物临床用途巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程,阻断脑干的网状结构 上行激活系统,使大脑皮层兴奋性下降.Amobarbital 用于镇静、催眠 、抗惊厥.久用成瘾长效 3.苯巴比妥(Phenobarbital):2. 巴比妥 (Barbital):o4.司可巴比妥(Secobarbital):o短时o5. 硫喷妥

4、钠(Thiopental Sodium):o超短时巴比妥类药物为结构非特异性药物o作用强弱和起效时间与pKa及lgP密切相关 药物通常以分子形式透过生物膜,以离子的形式发生作 用. pKa:药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的 药物量有差异.lgP: lgP: 药物必须具有适当的脂水分配系数药物具有亲水性才能在体液中转运药物必须具有适当的脂水分配系数药物具有亲水性才能在体液中转运 , ,具有亲酯性才能透过血脑屏障具有亲酯性才能透过血脑屏障, ,达到作用部位达到作用部位. .o作用时间与药物的体内代谢难易相关:o 5-位取代基的氧化是代谢的主要途径o当5-位取代基:饱和直链烷烃或苯环,不

5、易氧化代谢长效支链烷烃或不饱和烷烃,易氧化代谢短效构效关系 若R(R1)=H则无活性， 为2-5 碳链的取代基或 有一苯基有活性， R 、 R1的总碳数为4-8最 好R2为甲基起效快氧改为硫起效快（1）药物作用与其解离常数和油水分配系数的关系 药物的解离程度越小，起效越快；油溶性越大， 药物的起效越快。（2）药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系 药物在体内容易代谢药物作用时间就短，反之则 长。5-位取代基为直链烷烃或苯不易氧化消除； 为支链烷烃或不饱和烃氧化代谢迅速。o二. 苯二氮卓类:o地西泮 Diazepamo化学名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-ph

6、enyl-o 2H-1,4-benzodiazepin-2-one发现和结构改造:1. 理化性质(1) 水溶性、稳定性微溶于水(1:400)，遇酸或碱液，受热易水解酸性中性水溶性增大1,2位开环4,5位开环7位, 1,2位有吸电子基 有利于4,5位开环(2) 鉴定方法本品的稀盐酸溶液加碘化铋钾溶液，产生橘红色 沉淀，放置颜色加深。2. 药理活性 (1) 作用机制本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、 催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，增强-氨基丁酸 神经传递功能和突触抑制效应。(2) 吸收与代谢途径本品经胃肠道吸收，体内代谢主要在肝脏进行。葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物3. 构效关系用长链烃

7、取代基， 可延长作用七员亚胺内酰胺环 是活性必需的引入吸电子基明显 增加活性4, 5-位双键被饱和并 入四氢恶唑环增加镇 静，抗抑郁作用引入吸电子基明显 增加活性合成氯氮卓(Chlordiazepoxide):硝西泮(Nitrazepam):奥沙西泮(Oxazepam):阿普唑仑三唑仑(Triazolam)氯噁唑仑(Cloxazolam)三.酰胺及其它类o1.酒石酸唑吡坦（咪唑并吡啶类）(zolpidem Tartrate)2. 格鲁米特(Glutethimide):3. 甲丙氨酯(Meprobamate):氨基甲酸酯氨基甲酸酯 取代丙二醇取代丙二醇2. 抗癫痫药物Antiepileptics

8、o癫痫 大脑局部神经元过度兴奋,产生阵 发性放电,导致慢性、反复性、突发性的大 脑功能失调o抗癫痫药物 可抑制大脑神经的兴奋性, 用于控制和防止癫痫发作常用药物o巴比妥类： Phenobarbital苯二氮卓类： Diazepam Clonazepam乙内酰胺类：苯妥英钠二苯并氮杂卓类：卡马西平酰胺类：普罗加比由Phenobarbital研究出的抗癫痫药 失去3，4位酰 胺基加3位氧失去2位氧失去6位羟羰基失去3，4位 酰胺基加3位 亚甲基氢化嘧啶二酮类扑米酮 R1=-C2H5 R2=-C6H5乙内酰脲类苯妥因 R1= -C6H5 R2=-C6H5 R3=-H口恶唑酮类三甲双酮 R1= -CH

9、3 R2=-CH3 R3=-CH3丁二酰胺类苯琥胺 R1= -H R2=-C6H5 R3=-CH31. 苯妥英钠(Phenytoin Sodium):5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium理化性质1、性状：白色粉末,无臭，味苦,微有引湿性。2、水溶液呈碱性反应, 在空气中渐渐吸收CO2 ,分解为苯妥英, 水溶液变混浊, 要密闭保 存。o3. 鉴别反应:o 碱水解反应:o 与碱加热 分解 释放NH3 汞盐反应: 水溶液与二氯化汞白色沉淀 NH3中不溶(巴比妥类药物发生

10、的汞盐反应,产生的沉淀可溶于氨水 ) 络合反应:水溶液与吡啶/硫酸铜 蓝色巴比妥类蓝紫色硫喷妥钠绿色体内代谢:苯妥英钠的口服吸收较慢, 片剂的生物利用度为79%, 治疗指数较低,易产生毒性反应,个体差异大,须监测血 药浓度来决定病人每日的给药次数和用量在肝脏被肝微粒体酶代谢, 氧化代谢物是:肝微粒体酶o苯妥英钠为肝酶的强诱导剂, 可使合并应 用的药物(如 氯霉素、青霉素、异烟肼)代 谢加快,血药浓度降低. 而本身氧化代谢 却受到抑制,血药浓度增加. o具“饱和代谢动力学”特点, 在短期内反复 使用或用量过大,可使代谢酶饱和,代谢速 度将显著减慢,易产生毒性反应.临床作用o作用机制尚未明确:o抗

11、癫痫作用与其稳定细胞膜的作用有关o能增加大脑中GABA（抑制神经递质）的 含量，可能与其抗癫痫作用有关。o癫痫大发作和局限性发作的首选药o对小发作无效二、二苯并氮杂卓类：o卡马西平(Carbamazepine):化学名:5H-二苯并 b, f 氮杂卓-5-甲酰胺 5H-dibenzb,fazepine-5-carboxamide结构特点结构特点: :酰胺结酰胺结 构、构、 脲结构脲结构, ,共轭共轭 体系体系o理化性质性状:白色或类白色的结晶性粉末, 具多晶型.易溶于二氯甲烷,略溶于乙 醇,几乎不溶于水. 稳定性:干燥和室温下稳定.片剂在潮湿中,药效降低 (生成二水合表面硬 化,溶解和吸收困难

12、).长时间光照,固体表面变橙色,部分生成二聚体和10,11-环氧化物.o结构呈一个大共轭体系,乙醇溶液235nm和285nm处有最大吸收.鉴别:体内代谢o水溶性差,口服吸收慢,不规则.o在肝脏代谢, 代谢物10,11-环氧卡马西平仍 具活性.普罗加比(Progabide):卤加比o前药:3. 抗精神病药 Antipsychoticso抗精神失常药：一类治疗精神疾病的药物o根据药物的主要适应症,可分为:* 抗精神病药(抗精神分裂症)* 抗抑郁药* 抗焦虑药（催眠镇静药）* 抗躁狂药 o抗精神病药的作用机制o经典的抗精神病药 DA受体阻断剂:o 阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体 降 低

13、DA功能o 但有锥体外系副作用.o非经典的抗精神病药:o 锥体外系副作用少抗精神病药的结构类型o吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪：o噻吨类（硫杂蒽）：氯普噻吨 三环类 o二苯(并)二氮卓类：氯氮平o丁酰苯类及苯酰胺类：氟哌啶醇、舒必利o其他类一. 吩噻嗪类:o盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochlorideo结构特点o化学名o 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine -10-propanamine hydrochlorideo又名：冬眠灵o发现o临床 抗组胺药物.o观察到有较强镇静催眠作用.o经构效关系研究o开发出第一个典型的o抗精神病药氯丙嗪1.

14、 理化性质(1) 水溶性、稳定性本品极易溶于水，有吸潮性。 注射液在日光作用下引起变质，pH值下降；部分病 人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应 。日光-e+eH2O hh+2过敏反应蛋白质H2O(2) 鉴定方法本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式结构 而显红色。与三氯化铁试液作用显稳定的红色。2. 药理活性(1)作用机制本品是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体结 合，从而发挥药效。(2) 吸收与代谢途径本品主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化，体内代 谢极为复杂。合成3. 构效关系吩噻嗪类药物分子的结构氯丙嗪多巴胺氯丙嗪 顺式构 象与多 巴胺氯丙 嗪反 式构 象与 多巴 胺2-位吸电子取

15、代基 是活性必要基团， 吸电子性越强，药 物活性越强。硫原子可由-C-、-C-C-、 -C=C-取代，仍具有抗精 神活性。氮原子可由-C-代替 ，仍保持药效。侧链可以改变，如用哌 嗪替代-N(CH3)2形成新 的类型,改变油水分配系 数。2. 奋乃静(Perphenazine):3.氟奋乃静(Fluphenazine):4.氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine Enanthate):二. 噻吨类及二苯氮卓类:o吩噻嗪环的10位 NC = 侧链相连o吩噻嗪环的5位 S C = N1. 氯普噻吨(Chlorprothixene):治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑治疗伴有抑郁和

16、焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑 性神经官能症性神经官能症. . 侧链双键顺式作用侧链双键顺式作用 反式反式o2. 氯氮平(Clozapine):o临床用途o非经典的抗精神病药.o阻断DA受体的作用较经典的抗精神病药弱.o锥体外系副作用和迟发性运动障碍较轻.o用于治疗多种类型的精神分裂症.o三.丁酰苯类及苯酰胺类:o1. 氟哌啶醇(Haloperidol):o临床用途o丁酰苯类药物. 由哌替啶结构改造得到.o临床用于治疗精神分裂症、躁狂症.o有锥体外系副作用.o2. 舒必利(Sulpiride):o苯甲酰胺类.由普鲁卡因胺结构改造.作用于DA受体抗精神病、止吐作用.o无镇静、少锥体外系副作用.o 4. 抗抑郁药Antidepres