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1、 世界生物医药发展概况自上世纪90年代以来，生物医药市场增速一直都维持 在全球药品市场增速的2-3倍。以2007年为例，全球生物技 术药物年销售额同比增长12.5%，总额突破750亿美元，这 一增速是2007年全球药品市场增速（6.4%）的两倍。抗体药物是近年来增长率最快的生物技术药物，全球 年销售额从1997年的3.1亿美元上升到2007年的270亿美元 ，十年内增长了87倍。抗体药物在生物药物产业中所占份 额也从2000年的1/5上升到2007年的1/3，且年均增长12.4% ，远远高于全球制药行业6%的增长水平。经济学家们预计20072012年的抗体药物年平均销售 额增长率将保持在14%
2、左右，实际超过预计。Epogen (EPO, 促红细胞生成素) Humulin（胰岛素） Intron-A (-IFN, -干优素) Engreix-B (乙肝疫苗) Cerezyme (葡萄脑苷脂酶) Activase (t-PA, 组织纤维蛋白溶酶原激活剂) Humatrope (hGH, 生长激素) Reopro (抗Gpllb/IIIa抗体) Avonex (IFN-la, -la干扰素) Protropin/Nutropi (somatrem/somatropin) Pulmozyme (-链球菌DNA酶) Proleukin (IL-2,白介素-2) Leukine (GM-CSF
3、, 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)早期上市的主要生物技术产品由培养动物细胞产生的部分药品产品 临床用途 产生细胞干扰素 癌症、病毒感染 Namalwa 干扰素 癌症、病毒感染 CHO EPO 贫血 CHO tPA 溶血栓 CHO VIII因子 血友病 CHO 乙肝表面抗原 疫苗 CHO 人生长激素 侏儒症 CHO GCSF 化疗解救 CHO 单抗OKT3 肾移植 杂交瘤当前的生物技术研究前沿当前的生物技术研究前沿生物医药 学科综合治疗性 抗体组织工 程技术生物 药递送 技术RNAi 药物基因 治疗天然药 物合成 生物学干细胞 治疗新型 疫苗20102010年全球生物医药产业结构年全球生物医药产业
4、结构IMS Health Market prognosis血液制品 9.0 %抗体 14.2 %诊断试剂 18.0%疫苗 9.4 %基因工程药物 49.4 %生物医药在全球前十大药品中的排名销售 排名2002年2008年2014年名称类别名称类别名称类别1Atorvastatin小分子Lipitor小分子Avastin单抗2Simvastatin 小分子Plavix小分子Humira单抗3Omeprazole 小分子Advair小分子Rituxan单抗4Olanzapine小分子Enbrel重组蛋白Enbrel重组蛋白5Amlodipine小分子Remicade单抗Lantus重组蛋白6Ery
5、thropoietin生物药Diovan小分子Herceptin单抗7Lansoprazole小分子Rituxan单抗Crestor小分子8Seroxat小分子Nexium小分子Spiriva小分子9Celebrex小分子Avastin单抗Remicade单抗10Zoloft小分子Herceptin单抗Gleevec小分子Global Pharmaceutical Market Review & World Top Ten/Twenty Drugs 2008美国FDA已经批准或即将批准的治疗性抗体药物年份学名/商品名特点靶分子用途1986Muromomab/Orthoclone鼠源抗体CD3抗
6、移植排斥反应1994Abciximab/ReoPro嵌合抗体GP IIb/IIIa经皮穿刺冠状动脉成形术，心 绞痛1997Rituximab/Rituxan嵌合抗体CD20B细胞非何杰金淋巴瘤，慢性淋 巴细胞白血病（2010）1997Daclizumab/Zenapax人源化抗体CD25移植排斥1998Basiliximab/Simulect嵌合抗体CD25移植排斥1998Palivizuma/Synagis人源化抗体RSV婴幼儿呼吸道合胞病毒1998Infliximab/Remicade嵌合抗体TNF-a溃疡 性结肠 炎，类风 湿性关节 炎1998Trastuzumab/Herceptin人
7、源化抗体HER2乳腺癌，HER2+胃癌（2010）2000Gemtuzumab/Mylotarg人源化抗体CD33急性复发性髓性白血病2001Alemtuzumab/Campath人源化抗体CD52难治性慢性淋巴细胞白血病2002Ibritomomab/Zevalin鼠源抗体CD20难治的B细胞非何杰金淋巴瘤2002Adalimumab/Humira全人源抗体TNF-银屑病和银屑病关节炎2003Omalizumab/Xolair人源化抗体IgE重症哮喘2003Tositumomab/Bexxar鼠源抗体CD20B细胞淋巴瘤2003Efalizumab/Raptiva人源化抗体CD牛皮癣2004
8、Cetuximab/Erbitux嵌合抗体EGFR结肠 直肠癌2004Bevacizumab/Avastin人源化抗体VEGFR结肠 癌2004Natalizumab/Tysabri人源化抗体整合素-4多发性硬化病2006Ranibizumab/Lucentis人源化抗体VEGF-A湿性老年性黄斑病2006Panitumumab/Vectibix全人源抗体EGFR结肠 直肠癌2007Eculizumab/Soliris人源化抗体C5蛋白阵发 性夜间血红蛋白尿2008Certolizumab/Cimzia人源化抗体TNF-风湿性关节炎2009Golimumab/Simponi全人源抗体TNF-类
9、风 湿和银屑病关节炎2009Canakinumab/Ilaris全人源抗体IL-1b冷吡啉相关周期性综合征2009Ustekinumab/Stelara全人源抗体IL-12, IL23成人中重度银屑病2009Ofatumumab/Arzerra全人源抗体CD20难治的慢性淋巴细胞白血病2010Tocilizumab/Actemra人源化抗体IL-6受体治疗无效的中重度类风 关节炎2010Denosumab/Prolia全人源抗体RANKL预防绝经 期后的妇女骨折2010Denosumab/Xgeva全人源抗体RANKL预防实体瘤骨转移2011Ipilimumab/Yervoy全人源抗体CTLA
10、 -4晚期或转移性黑色素瘤2011Brentuximab vedotin/ Adcetris嵌合抗体CD30霍奇金淋巴瘤，系统性间变 性 大细胞淋巴瘤2011Belimumab/Benlysta 全人源抗体BLyS受体系统性红斑狼疮2012Pertuzumab/Perjeta人源化抗体HER-2HER2+的晚期转移性乳腺癌2012Raxibacumab/Abthrax全人源抗体炭疽毒素治疗吸入性炭疽病在我国批准上市的国外单单抗药药物抗体名称商品名抗体类型适应证Muromonab-CD3爱欧山鼠源性抗体抗肾移植排斥Daclizumab赛尼哌人源化抗体预防肾移植后急性排斥Infliximab类美克
11、人源化抗体重症银屑病、关节炎Rituximab美罗华嵌合抗体非霍奇金淋巴瘤Trastuzumab赫赛汀人源化抗体HER2过度表达乳腺癌Basiliximab 苏莱克嵌合抗体抗器官移植排斥Cetuximab爱必妥嵌合抗体恶性肿瘤Adalimumab修美乐全人源抗体自身免疫性疾病Bevacizumab阿瓦斯汀人源化抗体恶性肿瘤在中国批准上市的国产单抗药物年份抗体名称/ 商品名公司名抗体类型适应证1999抗人T淋巴细胞CD3单 抗/ WuT3武汉生物制品所鼠源性抗体抗移植排斥2003抗人白细胞介素-8单抗 / 恩博克大连亚维药业鼠源性抗体牛皮癣2005人型TNFR-Fc融合蛋 白/ 益赛普上海中信国
12、健融合蛋白风湿性关节炎2006碘131I肿瘤细胞核单 抗/ 唯美生上海美恩生物嵌合抗体恶性肿瘤2006碘131I美妥昔单抗/ 利 卡汀成都华神生物鼠源性抗体原发性肝癌2008尼妥珠单抗/ 泰欣生北京百泰生物药业人源化抗体恶性肿瘤2011人型TNFR-Fc融合蛋 白/ 强克上海赛金生物医药融合蛋白风湿性关节炎2011重组抗CD25单抗/ 健尼 哌上海中信国健人源化抗体自身免疫性疾病动物细胞工程基本概念应用细胞生物学和分子生物学原理和方法（细胞融合或基因转导等），通过某种工程学手段（遗传操作等），在细胞整体水平或细胞器水平上，按照人们的意愿来改变细胞内的遗传物质或获得细胞产品（特定的蛋白制品）的一
13、门综合科学技术。 单克隆抗体细胞融合细胞培养胚胎移植 (提高产仔率)核 移 植 (克隆牛、羊等)动物细胞工程一、动物细胞生物反应器生物反应器是利用酶或生物体（如微生物、细胞）所具有的生物功能，在体外进行生化反应的装置系统，是一种生物功能模拟机，如发酵罐、固定化酶或细胞反应器等。动物细胞生物反应器近年来得到迅速的发展，利用动物细胞可以准确、有效地生产医药生物技术制品，如活性肽、单抗、细胞因子、生长因子等。利用动物细胞生物反应器产生 蛋白的必要性1细菌和酵母系统产生哺乳动物蛋白并不另人满意，主要原因是该系统不一定能产生完全正确的哺乳动物蛋白。2动物细胞产生的蛋白质往往经过一系列翻译后修饰，才能成为
14、成熟蛋白，而微生物系统不一定能实现翻译后修饰。3翻译后修饰因不同的蛋白而有差异，其中以糖基化最为常见，尤其对于分泌的蛋白更是如此，其他修饰也可发生。4翻译后修饰对某些蛋白的活性是不可缺少的。修饰也将影响蛋白在体内的稳定性、清除率，以及组织分布等。蛋白翻译后修饰的原因 蛋白活性调节的需要 蛋白相互作用的需要 亚细胞水平定位的需要等哺乳动物蛋白常见的翻译后修饰 糖基化 (glycosylation)谷氨酸的g-羧化 (g-carboxylation)门冬氨酸的b-羟化 (b-hydroxylation)磷酸化与硫酸化 (phosphorylation & sulphatation)蛋白水解加工 (proteolytic processing)酰胺化 (amidation) 还有：甲基化、乙酰化、甲酰化、十四烷基化、异戊二烯基化、氨 基化去氨基化、二硫键形成、硝化等共
