《细胞信号转导途径》由会员分享,可在线阅读,更多相关《细胞信号转导途径(216页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、病 例Case 1: A 11 year old girl is brought to hospital. She has lost almost 4kg over the past month and a half despite being hungry and overeating. She also was excessively thirsty and has a voluminous urine output (polyuria). Physical examination: She is a thin little girl. BP: 85/50; pulse: 105. Lab
2、oratory tests: blood glucose: 40 mmol/L (Normal: 3.9-6.1 mmol/L). Urine: 5% glucose. She had little -cell function in pancreas. Diagnosis: IDDM. As treatment, insulin was administered to the girl. With insulin injections, the patient has been apparently controlled.Case 2 : A 53-year-old man had been
3、 in good health until about two months ago when he started to feel weak and tired more rapidly than usual. On questioning, he admitted to getting up two or three times a night to urinate. He also is often thirsty at those times and drinks a glass of water each time. He had gradually gained weight ov
4、er the years. His appetite remained excellent but he now was losing weight and becoming weak. The pain in his feet was worse at night and sometimes kept him awake. It was burning in character and sometimes his toes felt numb. His vision was blurry at times, especially in the afternoon. Physical exam
5、ination: obese, pulse 76, regular, BP 142/78. Feet: skin dry with calluses on the medial side of the big toes, Nails normal.Laboratory tests: random blood glucose: 25.3mmol/l, glycohemoglobin (HbA1c) 16.4%, urinalysis: 4+ glucose. Diagnosis: NIDDM. The doctor prescribed Amaryl (glimepiride, stimulat
6、e the islet cells in the pancreas to produce more insulin), 4 mg. a day. Other classes of oral diabetes agents are: Biguanides (decreases the release of glucose by the liver, and makes other cells more sensitive to insulin), Thiazolidinediones (TZDs) (increases cellular sensitivity to insulin and de
7、creases the release of glucose by the liver).Dysfunction of cellular signal transduction in disease细胞信号传导异常与疾病华中科技大学同济医学院病理生理系细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激,经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能的过程 细胞信号转导紧密连接细胞:间隙连接: 电兴奋传递膜结合信号分子: 粘附分子有距离的细胞:内分泌旁分泌自分泌突触信号传递(50nm)细胞信号物理刺激信号化学信号(配体)体液因子,气体分子,药物,细胞代谢物其它:细胞粘附分子General
8、process for transmembrane signal transduction细胞信号转导的主要途径G蛋白介导的细胞信号转导途径u Ga 腺苷酸环化酶途径uGi 抑制腺苷酸环化酶活性uGq IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径DG-蛋白激酶C途径u其他: 非G蛋白介导的细胞信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径鸟苷酸环化酶信号转导途径核受体及其信号转导途径Receptor Tyrosine Kinases 细胞信号传导异常与疾病一、 细胞外信号分子异常:过多谷氨酸 门冬氨酸NMDA R钙内流激活钙 依赖的酶兴奋性 神经毒癜痫 神经退行性疾病细胞外信号分子异常: 缺
9、乏胰岛细 胞受损胰岛素高血糖糖尿病(型)受体病(receptor disease):因受体的数量、结构或调节功能 变化,使受体不能正常介导配体在靶 细胞中应有的效应所引起的疾病。 二 、 受体异常与疾病受体的调节受体数量的调节向上调节 (down regulation ): 受体数量增加受体增敏(hypersensitivity): 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强向下调节(up regulation ): 受体数量减少受体减敏(desensitization ) : 细胞对配体刺激的反应性减弱2.亲和力的调节磷酸化受体的寡聚化受体的变构分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病 膜受体
10、异常 家族性高胆固醇血症LDL受体 血浆LDL升高,动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADH V2型受体男性发病,多尿、口渴和多饮c视网膜色素变性 视紫质进行性视力减退cccccccccccccccc遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常11111111111111严重联合免疫缺陷症IL-2受体链T细胞减少或缺失,反复感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体 高血糖,血浆胰岛素正常或升高ccc核受体异常 ccc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症,睾丸女性化cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害,秃发,继发性甲状旁腺素增 高cccccccccccccc
11、cc甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退,生长迟缓cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松,不孕症ccccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症,性早熟,低肾素性高血 压受体异常与疾病自身免疫性受体病 cccccccccccccccc重症肌无力Ach受体活动后肌无力cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体 抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大 甲状腺功能减退ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高cccccccccccccccc艾迪生病ACTH受体 色素沉着,乏
12、力,血压低继发性受体异常 ccccccccccccccc心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低ccccccccccccccc帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰岛素受体血糖升高ccccccccccccccc肿瘤 生长因子受体细胞过度增殖1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病v 受体合成障碍 v 受体向胞膜运输受阻 v 受体与胰岛素亲和力降低 v 受体活性降低 v 受体降低加快胰岛素受体基因突变靶细胞对胰岛素反应性降低(型糖尿病)2. 家族性肾性尿崩症因遗传性ADH 受体(V2型) 及受体后信号转导异常引起。v 性连锁隐性遗传 v 男性儿童发病 v 多尿,烦渴,多饮
13、 v 血浆ADH水平无降低V2RADH 的信号转导GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O编码V2受体的 基因突变多尿,烦渴,多饮 血浆ADH水平无降低3. 自身免疫性甲状腺病因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的 甲状腺功能紊乱。刺激性抗体v刺激性抗体模拟TSH 的作用 v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 v女性男性 v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼桥本病 (Hashimotos thyroditis)v 阻断性抗体与TSH受体结合 v 减弱或消除了TSH的作用 v 抑制甲状腺素分泌 v 甲状腺功能减退、黏液性水肿因存在抗n-Ac
14、h受体的抗 体而引起的自身免疫性疾病。1. 重症肌无力机制 (mechanism)Ach运动神经末梢 Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗 n-Ach受体抗体受累横纹肌稍行活动后 即疲乏无力,休息后恢复。三、 G蛋白异常与疾病原发性G蛋白异常 肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism) 垂体腺瘤Gs基因突变GTP酶活性Gs持续激活v肢端肥大 v身材高大肠 腔GsCTACcAMP Cl-H2ONa+继发性G蛋白异常: 霍乱 (Cholera)剧烈腹泻 脱水 休克佛波酯型促癌物PKC慢性稳定激活生长因子、 癌基因表达Na+/H+交换胞内pH、K+细胞增殖四、 原发性胞内信号转导分
15、子异常 例: 癌症内毒素内毒素 endotoxinendotoxin拟交感作用拟交感作用 受体受体血管收缩血管收缩冷冷休克休克炎症介质释放炎症介质释放 受体受体血管舒张血管舒张暖暖休克休克低排高阻型低排高阻型高排低阻型高排低阻型五、同一刺激引起不同病理反应五、同一刺激引起不同病理反应 例例: : 感染性休克感染性休克六、不同信号转导途径引起相同病理反应 例:心肌肥大NE、AT-IIPLCCa2+、PKC机械刺激Na+、Ca2+内流 Na+-H+交换MAPK靶蛋白转录因子 c-fos c-jun靶基因生长因子TPKRaf (MAPKKK)Ras七、 细胞信号转导途径多处异常 例:心衰发病中交感神
16、经作用心肌交感神经密度;酪氨酸羟化酶-R下调;pHR对CA反应Gs蛋白,功能;Gi蛋白,功能心肌肥大、心衰正常1RcAMPGsCASR钙泵H+抑Ca2+结合肌钙蛋白SR受磷蛋白Ca2+ 泵Ca2+ i 心肌舒张 cAMPCa2+通道Ca2+内流SR Ca2+通道Ca2+ i心肌收缩病理反应中细胞信号转导网 例:缺氧性肺血管收缩HPV收缩缺氧DAGPKCCa2+Kv内流Ca2+ (- )(-)Ca2+i+CaMMLCKMLC磷酸化NOsGCcGMPPKGCa2+通道内流Ca2+Ca2+泵(-)(+)(-)GqCAPLCIP31 GqAT-IIAT1 GqETA GsPGI2ACcAMPPKA (-)SR释Ca2+1、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何环节 2、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常 3、同一刺激引起不同的病理反应 4、不同信号转导途径引起相同病理反应 5、细胞信号转导途径可有