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1、第九章细胞凋亡与疾病APOPTOSIS AND DISEASE本章重点1. 掌握细胞凋亡的概念 2. 掌握细胞凋亡的病理生理意义 3. 了解细胞凋亡的主要变化、细胞凋亡 的调控 4. 了解细胞凋亡的主要过程 5. 掌握凋亡不足、过度或并存的疾病， 理解凋亡在疾病防治中的意义。第一节 概述apoptosis悉尼悉尼 布雷诺尔布雷诺尔罗伯特罗伯特 霍维茨霍维茨约翰约翰 苏尔斯顿苏尔斯顿20022002年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者表彰他们在“细胞程序性死亡”这一领域中的开创性工作细胞死亡的方式 细胞坏死 细胞凋亡/细胞程序性死亡是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应早期表现为
2、细胞膜破坏，线粒体肿胀溶酶体破裂,细胞内容物流出, 引起炎症（一）细胞坏死(necrosis) 由Kerr（1972年）最先提出 细胞凋亡的概念：由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程 细胞凋亡的特点：细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体；凋亡小体内有结构完整的细胞器；溶酶体活性不增加内切酶活化，DNA片断化，凝胶电泳图谱呈梯状 （二）细胞凋亡(apoptosis)细胞凋亡与细胞坏死的比较(一)坏 死凋 亡1.性 质病理性，非特异性生理性/病理性，特异性2.诱 因强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生3.基因调控无有4.生化特点被动过程 无新蛋白合成 不耗能 主动过程 有新蛋白
3、合成 耗能细胞凋亡与细胞坏死的比较(二)坏 死凋 亡5.形态改变细胞肿胀 结构溶解，破坏细胞皱缩，核固缩 胞膜/细胞器相对完整6.凋亡小体无有7.DNA变化弥散性降解 电泳呈均一片状片段化（180-200bp） 电泳呈“梯”状条带8.溶酶体改变破裂相对完整9.炎症反应局部炎症反应局部无炎症反应坏死与凋亡的形态学区别CTL肿瘤细胞CTL正在诱导肿瘤细胞凋亡MembraneblebbingMorphological features of apoptosisChromatin Margination & Membrane blebbing神经细胞凋亡核浓染和核碎裂Formation of apop
4、totic bodyFIGURE 3 SEM of a necrotic cell. Numerous lesions appear on the cell surface. (original magnification: x 5,000) FIGURE 4 SEM of an apoptotic cell. Surface blebbing is evident. (original magnification: x 5,000) 坏死与凋亡细胞的扫描电镜生理性细胞凋亡的作用1. 确保正常发育、生长在器官、组织的形成、成熟中发挥作用(细胞团 具备复杂结构的组织器官)多余细胞的清除Norma
5、l functions of apoptosis 11) Deleting structures that are no longer requirede.g. regression of the tadpole tail2) Sculpting3) Adjusting cell numbers in developing tissues, e.g. the nervous systemNGFNGFNGFtarget cellsdeveloping neuronsNGFNGFNGFtarget cellsAPOPTOSISINSECT生理性细胞凋亡的作用2. 维持内环境的稳定 清除受损、衰老和
6、突变的细胞(针对自身抗原T细胞的清除、子宫内膜周期性剥脱) 3. 发挥积极的防御作用病毒DNA第二节 细胞凋亡的过程与调控一、细胞凋亡的过程 cAMP Ca2+ 神经酰胺凋 亡 诱 因凋 亡 信 号 转 导凋 亡 基 因 激 活细 胞 凋 亡凋 亡 细 胞 清 除受体死 亡 信 号DNase活化 Caspases活化 DNA片断 凋亡小体形成巨噬细胞 吞噬、分解二、凋亡时细胞的主要变化细胞凋亡的形态学改变微绒毛消失脱水空泡化(blebbing)固缩(condensation)出芽(budding)染色质边集(margination)凋亡小体(apoptosis body)凋亡细胞形态学改变 细
7、胞凋亡的生化改变DNA片断化caspase激活灭活凋亡抑制物水解活性蛋白水解结构蛋白Ca 2+ /Mg 2+Zn 2+ 核酸内切酶激活 使抑制凋亡因子失活 ，如CAD/ICAD 破坏细胞结构，如 Lamina 将调节区与催化区分 离，使蛋白失活，如 GelsolinCaspase 如何杀死细胞？三、细胞凋亡的调控细胞凋亡相关因素诱导性因素激素和生长 因子失衡理化因素免疫性因素微生物学因素大量糖皮质激素 淋巴细胞凋亡射线/高温/强酸/强碱 /乙醇/抗癌药物CTL分泌粒酶HIVCD4+细胞凋亡抑制性因素细胞因子 (IL-2/NGF)激素 (ACTH/睾丸酮/雌激素)金属阳离子 (Zn2+ )药物
8、(苯巴比妥/ 半胱氨酸酶抑制剂)病毒 EB病毒/牛痘病毒细胞凋亡信号的转导p信号转导特点：多样性：不同种类细胞有不同的信号转导系统 耦联性：死亡信号转导系统与细胞增殖、分化过程 中的信号转导系统在一些环节上交叉、偶联 同一性：不同凋亡诱导因素可通过同一信号转导系统引起细胞凋亡 多途性：同一凋亡诱导因素可经过多条信号途径触 发细胞凋亡1. 胞内Ca2+信号系统2.cAMP/PKA信号系统3. Fas蛋白/ Fas配体信号系统4.神经酰胺信号系统5. 二酰甘油/PKC信号系统6. 酪氨酸蛋白激酶(PTK)信号系统细胞凋亡信号的转导APOPTOSIS腺苷酸环化酶钙调素 Ca2+ cAMP 谷氨酰胺转
9、移酶 PKA 转录因子FasFas L神经酰胺SPPAP-1 S期(抗凋)caspase H1组蛋白CKCK-RMAPK MAPKK Raf-1 Ras PTK 分化 PKC 二酰甘油Tc-R糖皮质激素细胞凋亡信号转导：死亡受体通路细胞凋亡信号转导：死亡受体通路FSALFADD FADDPro-caspase-8Pro-caspase-8Caspase-8Caspase-8Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡细胞凋亡生长因子、信号、生长因子、信号、FasFas抗体抗体FASFADDFADD（Fas-associated death d
10、omainFas-associated death domain）；）； DDDD（death domaindeath domain）；）；DED DED （death effector domaindeath effector domain）。）。DEDDEDDEDDEDDDDDcaspase-10caspase-10细胞凋亡异常细胞凋亡异常c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein细胞凋亡的线粒体途径Apaf-1Bcl-XL活性氧 NO 缺血
11、、缺氧 Ca2+PTPapoptosis凋亡的调控凋亡的调控凋亡相关基因抑制凋亡基因：Bcl-2，EIB， IAP促进凋亡基因：wtP53，Bax，ICE双向调控基因：c-myc，Bcl-xC-myc基因C-myc基因：是一种瘤基因是一种凋亡双向调控基因即：c-myc基因上调+有生长因子支持细胞增殖c-myc基因上调+无生长因子支持细胞凋亡吞噬细胞与凋亡细胞的相互识别细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病 凋亡减弱性疾病 凋亡增强性疾病 1、癌症： 1、 AIDS(艾滋病) 淋巴瘤 2、神经退行性病变： p53突变所致癌症 巴金森氏病 依赖于激素引起的肿瘤 小脑退行性病 乳腺癌、前列腺癌 老年性痴呆症
12、2、自身免疫性疾病： 3、再性障碍性贫血 系统性红斑狼疮 4、缺血性损伤： 免疫介导的肾小球肾炎 心肌梗死、脑卒中 3、病毒感染： 再灌流损伤 疱疹病毒 5、部分肝脏疾病： 腺病毒 如酒精中毒 痘瘤病毒 6、休克表：表： 与细胞凋亡异常相关的疾病与细胞凋亡异常相关的疾病凋亡不足凋亡不足 凋亡过度凋亡过度肿瘤肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常发育异常 气管气管- -食管瘘、房（室）间隙缺食管瘘、房（室）间隙缺、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇（腭）裂、短肢畸形、损、唇（腭）裂、短肢畸形、列腺癌等列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等尿道下裂以及多囊肾等发育异常发育异常 先天性消化道、胆道、肛门狭先天性消化道、胆道、肛门狭 CNS AlsheimerCNS Alsheimer病、病、Parkinson Parkinson 病、病、窄或闭锁、动脉导管未闭、两窄或闭锁、动脉导管未闭、两 肌萎缩性侧索硬化症、色素性肌萎缩性侧索硬化症、色素性性畸形、甲状舌骨囊肿等性畸形、甲状舌骨囊肿等
