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1、消化性溃疡的药物治疗消化性溃疡的药物治疗重庆医科大学附属第一医院重庆医科大学附属第一医院杨杨 辉辉一、概述一、概述n n消化性溃疡消化性溃疡(peptic ulcer(peptic ulcer，PU)PU)是指是指 胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/ /胃蛋胃蛋 白酶的消化而造成的溃疡。多指胃和白酶的消化而造成的溃疡。多指胃和 十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡 (gastric ulcer, GU)(gastric ulcer, GU)和十二指肠溃疡和十二指肠溃疡 (duodenal ulcer, DU)(duodenal ulcer, DU)。
2、消化性溃疡病诊断与治疗规范建议消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008,(2008,黄山黄山) ) 中华消化杂志编委会中华消化杂志编委会n n消化性溃疡病是指在各种致病因子的作用消化性溃疡病是指在各种致病因子的作用 下下, ,黏膜发生的炎症与坏死性病变黏膜发生的炎症与坏死性病变, ,病变深达黏病变深达黏 膜肌层膜肌层, ,常发生于胃酸分泌有关的消化道黏膜常发生于胃酸分泌有关的消化道黏膜, , 其中以胃、十二指肠为最常见。其中以胃、十二指肠为最常见。溃疡水肿带水肿带粘膜纠集u全球性常见病u发生于任何年龄，中年常见，十二指 肠溃疡(duodenal ulcer, DU)多见于青壮 年，胃溃疡(ga
3、stric ulcer, GU)中老年多 见；u 男性多于女性；u临床上DU:GU 3:1病因和发病机制（一）病因和发病机制（一）发病基本原理：胃、十二指肠粘膜局部侵袭因素发病基本原理：胃、十二指肠粘膜局部侵袭因素 和粘膜保护因素之间失去平衡。和粘膜保护因素之间失去平衡。（一）侵袭因素：胃酸和胃蛋白酶；药物；饮食（一）侵袭因素：胃酸和胃蛋白酶；药物；饮食 失调；吸烟；精神因素；幽门螺杆菌。失调；吸烟；精神因素；幽门螺杆菌。（二）保护因素：胃粘液（二）保护因素：胃粘液粘膜屏障；粘膜的血粘膜屏障；粘膜的血液循环和上皮细胞的更新；前列腺素。液循环和上皮细胞的更新；前列腺素。（三）其它因素：遗传因素；
4、全身性疾病。（三）其它因素：遗传因素；全身性疾病。病因和发病机制病因和发病机制黏膜自身防御-修复 因素 黏液/碳酸氢盐屏障 黏膜屏障 黏膜血流量 细胞更新 前列腺素 表皮生长因子黏膜的损害因素 胃酸分泌异常 幽门螺杆菌 NSAIDs广泛应用 胃蛋白酶 酒精、吸烟、胆汁 胆盐，胃泌素、药 物、应激和心理因 素 炎症、自由基细胞间的连接 内分泌激素 胃 十二指肠节律性 的运动 细胞因子 遗传因素 失平衡保护因素保护因素 损害因素损害因素 n n黏液黏液/ /碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障 胃酸胃酸 n n黏膜屏障黏膜屏障 胃蛋白酶胃蛋白酶 n n黏膜血流量黏膜血流量 HP HP n n细胞更新细胞更新
5、NASAIDs NASAIDs n n前列腺素前列腺素 酒精、吸烟、应激酒精、吸烟、应激 n n表皮生长因子表皮生长因子 炎症、自由基炎症、自由基病因和发病机制（一）病因和发病机制（一）病因和发病机制（一）病因和发病机制（一）GUGU侧重于保护因素削弱侧重于保护因素削弱DUDU侧重于侵袭因素增强侧重于侵袭因素增强一、幽门螺杆菌一、幽门螺杆菌(H.pylori)(H.pylori)幽门螺杆菌感染引起的胃粘膜炎症削幽门螺杆菌感染引起的胃粘膜炎症削 弱了胃粘膜的屏障功能弱了胃粘膜的屏障功能幽门螺杆菌促进胃酸分泌增加幽门螺杆菌促进胃酸分泌增加病因和发病机制（病因和发病机制（HpHp感染）（二）感染）（
6、二）幽门螺杆菌n n近十多年来大量研究充分证明，近十多年来大量研究充分证明，HPHP感染是感染是PUPU的的 主要病因。主要病因。 n nPUPU患者中患者中HPHP感染率高：感染率高：DU DU 患者患者HPHP的感染率为的感染率为 90100%90100%，GUGU为为8090%8090%。而在。而在HPHP感染人群中约感染人群中约 1520%1520%发生发生PUPU。 n n根除根除HPHP可促进溃疡愈合和显著降低溃疡复发率可促进溃疡愈合和显著降低溃疡复发率 ：常规用抑酸药治疗：常规用抑酸药治疗PUPU，不根除，不根除HPHP，愈合率低，愈合率低 ，加用抗，加用抗HPHP治疗愈合率高。
7、常规用抑酸药后愈治疗愈合率高。常规用抑酸药后愈 合溃疡的年复发率为合溃疡的年复发率为5070%5070%，根除，根除HPHP后复发率后复发率 为为5%5%。病因和发病机制（病因和发病机制（HpHp感染）（二）感染）（二）HP HP的作用机理的作用机理n n粘附作用：粘附作用：HPHP具有粘附素能紧贴上皮细具有粘附素能紧贴上皮细 胞，使细胞绒毛断裂，细菌被绒毛覆盖胞，使细胞绒毛断裂，细菌被绒毛覆盖 ，不易去除。推测粘附作用可能与致病，不易去除。推测粘附作用可能与致病 性大肠杆菌的致病性相似。性大肠杆菌的致病性相似。 n n蛋白酶的作用：蛋白酶的作用：HPHP可产生蛋白酶分解蛋可产生蛋白酶分解蛋
8、白质，并消化上皮细胞膜，破坏粘液屏白质，并消化上皮细胞膜，破坏粘液屏 障结构。障结构。病因和发病机制（病因和发病机制（HpHp感染）（二）感染）（二）n n尿素酶作用：尿素酶作用：HPHP具有很强的尿素酶活性，具有很强的尿素酶活性， 将尿素分解为将尿素分解为NH3NH3，既能保护细菌的生长，既能保护细菌的生长 环境，又能损伤上皮细胞。环境，又能损伤上皮细胞。 n n毒素作用：毒素作用：HPHP具有细胞毒素相关基因蛋白具有细胞毒素相关基因蛋白 ，能引起强烈的炎症反应。，能引起强烈的炎症反应。 n nHPHP菌体细胞还可作为抗原产生免疫反应。菌体细胞还可作为抗原产生免疫反应。病因和发病机制（病因和
9、发病机制（HpHp感染）（二）感染）（二）二、二、NSAID NSAID 引起消化性溃疡是另一常见原因。引起消化性溃疡是另一常见原因。 研研 究显示：在服用究显示：在服用NSAIDNSAID患者中过半数内镜患者中过半数内镜 下见胃粘膜糜烂下见胃粘膜糜烂/ /出血，出血，10%25%10%25%可发现胃可发现胃 或十二指肠溃疡，约有或十二指肠溃疡，约有1%2%1%2%患者发生出患者发生出 血、穿孔的溃疡并发症。血、穿孔的溃疡并发症。病因和发病机制（病因和发病机制（ NSAIDNSAID ）（三）（三）NSAID NSAID引起的溃疡以引起的溃疡以GU GU 较较DUDU多见。多见。溃疡形成和并发
10、症发生的危险性与服用溃疡形成和并发症发生的危险性与服用 NSAIDNSAID的种类、剂量、疗程有关，与是否的种类、剂量、疗程有关，与是否 同时服用抗凝剂、糖皮质激素等因素亦有同时服用抗凝剂、糖皮质激素等因素亦有 关。关。病因和发病机制（病因和发病机制（ NSAIDNSAID ）（三）（三）病因和发病机制（病因和发病机制（ NSAIDNSAID ）（三）（三）NSAIDNSAID引起溃疡的发病机制：引起溃疡的发病机制：通过破坏粘膜屏障使粘膜防御和修复通过破坏粘膜屏障使粘膜防御和修复 功能受损而导致消化性溃疡，功能受损而导致消化性溃疡， 损害作用包括局部作用和系统作用两方面。损害作用包括局部作用和
11、系统作用两方面。局部作用：大多数局部作用：大多数NSAIDNSAID在胃内酸性在胃内酸性环境下呈非离子状态，透过细胞膜弥散入环境下呈非离子状态，透过细胞膜弥散入 粘膜上皮细胞内，细胞内较高粘膜上皮细胞内，细胞内较高pHpH环境是药环境是药 物离子化而在细胞内聚集，细胞内高浓度物离子化而在细胞内聚集，细胞内高浓度 NSAIDNSAID产生细胞毒损害胃粘膜屏障。产生细胞毒损害胃粘膜屏障。局部作用非主要致溃疡机制。局部作用非主要致溃疡机制。病因和发病机制（病因和发病机制（ NSAIDNSAID ）（三）（三）系统作用：系统作用：NSAIDNSAID主要是抑制环主要是抑制环 氧化酶（氧化酶（COX)C
12、OX)，COXCOX是花生四烯酸合是花生四烯酸合 成前列腺素的限速酶，成前列腺素的限速酶，COXCOX有两种异有两种异 构体，即结构型构体，即结构型COX-1COX-1和诱生型和诱生型COX-2COX-2。 病因和发病机制（病因和发病机制（ NSAIDNSAID ）（三）（三）三、胃酸和胃蛋白酶三、胃酸和胃蛋白酶“ “无酸无溃疡无酸无溃疡” ”，消化性溃疡的最终形成是胃，消化性溃疡的最终形成是胃 酸酸/ /胃蛋白酶对粘膜自身消化所致。胃蛋白胃蛋白酶对粘膜自身消化所致。胃蛋白 酶活性是酶活性是P PH H依赖性的，在依赖性的，在PH4PH4时失去活性，时失去活性， 因此胃酸的作用是主要的。因此胃
13、酸的作用是主要的。病因和发病机制（四）病因和发病机制（四）n n胃酸和胃蛋白酶胃酸和胃蛋白酶n n主细胞主细胞 胃蛋白酶原胃蛋白酶原 胃蛋白酶胃蛋白酶 n n胃蛋白酶的胃蛋白酶的活性受胃酸制约活性受胃酸制约（pH3的时间约为14 h，而在夜间服用同样剂量 的奥美拉唑，胃内pH达到同样水平的时间只有9 h。兰索拉唑(30 nag)也有类似的现象，而泮托 拉唑(4o mg)就没有这种差异。质子泵抑制剂研究进展：n n二、二、 第一代第一代PPIPPI药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷n n3.3.同时服用药物及食物的影响同时服用药物及食物的影响食物和抗酸药的存在可显著影响第一代食物和抗酸药的
14、存在可显著影响第一代PPIPPI的药动的药动 学，进而影响其抑酸效应。学，进而影响其抑酸效应。餐后给予健康男性志愿者兰索拉唑30 mg， 其Cmax和AUC较空腹给药降低约50： Cmax 从1.94 fmol/ L (空腹)降至1.0 fmol/ L，AUC从 4.61 fmol.h/ L (空腹)降至2.91 fmol.h/ L 。质子泵抑制剂研究进展：n n二、二、 第一代第一代PPIPPI药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷n n4.4.夜间酸高峰夜间酸高峰在每日2次服用奥美拉唑或兰索拉唑的患者 中，有70的胃食管返流性疾病(GERD)患者和 80的Barrett s食管患者出现夜
15、间酸反跳，从而 可能会造成食管黏膜的损伤和其他慢性病变， 使GERD治疗更加复杂。质子泵抑制剂研究进展：n n二、二、 第一代第一代PPIPPI药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷n n5.5.对细胞色素对细胞色素P450P450同工酶系统的依赖同工酶系统的依赖第一代PPI高度依赖肝脏细胞色素CYP同工酶系统( 主要是CYP2C19和CYP3A4)进行代谢和消除。由于其他 许多药物也是通过这些同工酶进行代谢的，所以，第一 代PlPI非常可能与其他药物出现明显的相互作用。第一代PPI的CYP依赖性代谢和清除受CYP2C19的基 因多态性的调控，由于低代谢型患者的CYP2C19(约占23 )清除率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑 的清除，所以其血浆中药物浓度较高。PPI血药浓度的这种差异可能导致不同患者问抑酸 效果的巨大
