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1、1药品安全性回顾与 典型案例的分析REVIEW THE SAFETY OF DRUG-USE AND ANALSISOF TYPICAL CASE中国合理用药监测网 2008年11月1日-海口2内容 一. 有关药品不良反应和药品不良事件的若干界定二. 温故知新，国内外典型药品安全性范例剖析三. 近期药品不良反应的信息通报3药品的概述凡事均具有两面性，即“福为祸所系”，药品更是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，药品除治疗作用外，也 存在危害性，它能损伤患者，造成残疾，甚至死亡。其盘根错节、利弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品的安全性已成为全球性的严重问题！ 对药品要一分为二，既要看到
2、有利的一面，又要看到不利的一面，大多数药品均有或多或少的不良反应。由于基因、性 别、年龄、体质、疾病的不同，个体对药物的疗效、不良反 应的表现都不相同。因此，人们须从本质上认识药品,既不 恐惧,也不麻痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高 度警惕,细微观察，规避和减少药品对人类的危害。4药品的概述药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据报道，美国 医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为10万例；据我国ADR监测中心2005年报告：我国每年发生ADR者约250万人次，由此而住院者100万多人次，其中死亡50万人， 从而增加医药费40亿元。药
3、物性损害现已对人类健康构成威 胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据联 合国的公报，除正常和疾病致死外，2005年全球人类主要的 非正常死因排序为:5全球人口主要死因分析表全球人口非正常死因排序和人数 排序 非正常死因 死亡总数(万人次) 1 药品不良反应和不良事件 201.0 2 工伤 110.0 3 自杀 101.0 4 道路交通事故 99.9 5 暴力冲突与事件 56.3 6 战争 50.2 7 艾滋病 31.2 8 职业事故 21.0 6另据中国新华社2005年数据显示：全国因交通事故死亡10.7万人，工伤事故死亡2.97万人,包括矿井事故(瓦斯、透 井、冒水)6027人。
4、 由药品不良反应和事件所致死近50万人,是上述诸多因素的4倍谁是最大的杀手？药品安全性问题成为首虑！7药品不良反应引起法律纠纷依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。8一、药品不良反应和事件定义2004年3月4日由国家卫生部与国家食品药品监督管 理局共同颁部的药品不良反应报告和监督管理办 法明确界定： 药品不良反应(Advers Drug Reactions，ADR)是指合格药品,在正常用法用量(适应证、剂量、给药途径、疗程、相互作用)下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，即为药品不良反应。 9药品不良反应定
5、义根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等6级：发生率大于10者为十分常见发生率在210%之间者为常见发生率在12间者为少见发生率在0.11间者为偶见发生率在0.010.1之间者为罕见发生率小于0.01者为十分罕见10何为药品不良事件？ 药品不良事件(Adverse Drug Event，ADE) 国际协调会议(ICH)的定义为：患者在用药时出现的不利临床事件，不一定与该药有因果关系。 FDA的定义为：患者在应用任何剂量的药物、医疗器械、特殊营养品时出现的可疑不良后果。 WHO国际药物监测合作中心的定义是：患者在用药时所出现的不利临床事件。11药品不良反应
6、与事件的关系表药品不良反应和不良事件的主要区别 药品不良事件 药品不良反应ADE ADR 因果关系：未必一定有 肯定有 原因： 不限定于药品 仅限定于药品 样本量： 近期、突发、群体 迁延、散发、个体 性质： 假劣药、超适应征、超剂量、疗程 潜在的、正常的 影响： 极大 较小 责任： 有 无 可预知性 可预警 可防范 12药品不良反应报告医疗机构是药品使用单位，是发现和监测ADR主要场所和ADR报告主要来源，医药护都有责任报告。卫生部2004年颁布药品不良反应报告和监测管理办法中重申：对ADR实行逐级、定期报告制度，必要时可越级 报告。医、护、药等医务人员一旦发现可疑的ADR或相互作 用应立即
7、报告。填写医院药品不良反应速报表并送医 院临床药学室，药师在收到ADR速报表或电话后，在24小时 内前往相关病房或患者处调查、详细记录、分析因果关系 、填写“药品不良反应报告表”。 13建立药品不良反应赔偿体系 药品不良反应造成的身心伤害和经济损失， 该由谁来承担责任？在目前这是一个被忽略的问题！每一个人在生 病用药的时候,一旦遭遇ADR，他们所遭受的身心伤 害和经济损失,该由谁来埋单？又该向谁提出索赔 ？这是人们普遍关心的问题。目前，尚在法规上属 于空白。请看案例：14范例1 氨基糖苷类抗生素致耳毒性1例儿童旅行者腹泻,在由烟台返京的路途中，中途下 车应用庆大霉素8万IU肌内注射，第4日出现
8、蛋白尿、血清 尿素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋 。我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋 者多达30万例，占总体聋哑儿童比例高达30%40%，而一 些发达国家仅有0.9%。2004年春晚，在轰动全球的著名舞蹈千手观音中 ，21位演员中有18位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生 素而致聋的。15范例2 唑类抗真菌药引起肝损伤北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致急性肝萎缩、黄疸、肝坏死而死亡，引起纠纷。2005年报道全 国有46例肝损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类 传染性肝炎症状。咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症
9、状的报告；灰黄霉素也有肝衰竭的报道。16范例3 氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病 北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊断有继发感染下 开具环丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休学而被索 赔。近年已有数百例导致精神异常的报道。 西安交大第一医院对老年糖尿病合并足部感染者静滴左氧氟沙星 0.2g(100ml)，当滴入30ml时，突然出现烦躁、抽搐、呼吸急促、心 率130次/min，立即停药、纠正心衰、对抗过敏，2小时后出现房颤、 血压降低、呼吸停止而死。 氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙 星等可引起过敏、过敏性休克、精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起
10、神经系统功能失调、头痛、失眠。17 美国医学会杂志（The Journal of American Association）刊登的一篇文章指出，口服氟喹诺酮类药物或会增加视网膜脱落的风险。 英国哥伦比亚儿童与家庭研究所的研究人员开展了一项病例对照研究，评价 了药物与视网膜脱落之间的潜在关联。研究人员根据英国哥伦比亚区近450万 居民的一个医疗数据库，确定了2000-2007年间曾前往眼科就诊的989591例 患者，继而进一步选取了其中4384例视网膜脱落患者。研究者对视网膜脱落 的患者在14天内进行了视网膜修复手术，该组定义为处理组，对每例患者， 选取10例患者作为对照组。然后在所有受试者中检
11、索此前1年内因任何感染（除外眼科感染）而服用环丙沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西 沙星、诺氟沙星、氧氟沙星或曲伐沙星的医疗记录。由于眼科感染本身即可 增加视网膜脱落风险，因此将这类患者排除。 结果，服用氟喹诺酮类药物治疗感染的患者，发生视网膜脱落的几率比未服 用者增加近4倍。目前正在服用氟喹诺酮类药物的患者，发生视网膜脱落的风 险最高。从开具氟喹诺酮类药物处方到发生视网膜脱落的平均间隔时间为4.8 d。在此前2周内或1年内曾服用氟喹诺酮类药物的患者，对风险的增加程度远不如目前服用这样明显，提示这类药物的不良作用是急性的。2012年4月报道18范例4 静滴万古霉素出现“红人综合征”和
12、严重白细胞计数减少成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少量胸腔积液患者， 痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素0.5g，bid，连续4日，出 现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为0.9109/L，紧急停药，输血 、给予粒细胞集落刺激因子，经3日治疗后恢复，白细胞计数为 7.09109/L。分析与药物直接抑制骨髓有关。另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态反应、红人或 红颈综合征(Red man syndrome)，表现为药物热、皮疹、荨麻疹 、瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血压下降、针 刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。注射有关的发红由组胺释放所 引起的。19范例5 静滴头孢哌酮出现“失
13、血性休克”和低 凝血酶原血症河南省一人民医院为例63岁女性胆石症患者在围手术 期预防感染,应用头孢哌酮2g，bid,术中静滴,于术后3h出现 牙龈出血、手术创面渗血，医师认为是正常手术后出血和牙 结石出血，继续静滴，结果于术后5h出现失血性休克(血红蛋 白5.7g/dl、血压30/20mmHg)，经抢救无效死亡。头孢菌素中的头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头孢特 仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢布烯、头孢曲松、头孢哌酮、 头孢甲肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢米诺、拉 氧头孢、美罗培南可抑制肠道正常菌群，减少维生素K合成， 导致维K依赖性凝血因子合成减少；并减弱凝血功能(低凝血 酶原血症)而致
14、出血。20药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据药品不良反应发生的前提条件是:(1) 药品必须是合格的；(2) 药品的使用(适应证、用法、用量、疗程、联合用药、无禁忌证)必须正确。(3) 对潜在的、重要的ADR有所提示,签署知情同意书。 即是说在ADR发生时，药品生产企业、流通企业、医院、药店、医师、药师和药品使用者各方都应是无过错的，不 应予赔偿。但我国有关法规尚不健全，现行纠纷处理中依据 公平、公正的原则有些是给予赔偿的！21药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据1. 根据侵权法理论，对侵权行为的归责往往存在两种：过错责任和无过错责任原则。无过错责任原则的法律适用必须 以全国人大的立法为前提，
15、而ADR案件的归责原则在民法通则中找不到依据。2. 我国现有的行政规章也是不支持单纯以ADR提起医疗诉讼的。药品不良反应报告和监测管理办法中规定，ADR报告的内容和统计是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。22药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据3. ADR排除了产品质量法的适用。由于ADR并非由药品质量不合格造成的，相反，发生ADR的药品须是合格药品，而产品质量法调整的是存在缺陷的药品，就是说生产经营者只要无过错，就不必承担法律责任。4.ADR也不适用医疗事故处理条例。医疗事故以过失为其主观过错要件，而ADR是各方无过错的，所以不属于医疗事故 。并且医疗事故处理条例规定，“在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的”和“在现有医
