血液辐照的临床应用

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1、血液辐照的临床应用血液辐照的临床应用解放军解放军307307医院输血科医院输血科 全军采供血中心全军采供血中心发生 1965年,两例先天性免疫缺陷患儿在输血 后数周内发生消瘦、转氨酶升高等症状, 并最终导致死亡的资料被报道,这就是关 于TA-GVHD(输血相关性移植物抗宿主 病)的最早记录。 临床表现发热: 成人：输血后4-23天。婴儿：输血后9-79天 皮疹：多出现于发热后24-48小时内，成人：输血后4-30天，婴儿：输血后 5-116天。 多器官功能衰竭 发病率0.11%，死亡率90%。输血后12周13周输血相关性移植物抗宿主病（输血相关性移植物抗宿主病（TA-GVHDTA-GVHD）是

2、指免疫缺损或免疫抑制的患者不能是指免疫缺损或免疫抑制的患者不能 清除输入血液中具有免疫活性的淋巴细清除输入血液中具有免疫活性的淋巴细 胞，使其在体内植活、增殖，将患者的胞，使其在体内植活、增殖，将患者的 组织器官识别为非己物质，并作为靶目组织器官识别为非己物质，并作为靶目 标进行免疫攻击、破坏的一种致命性输标进行免疫攻击、破坏的一种致命性输 血并发症血并发症。TA-GVHDTA-GVHD：三个因素：三个因素受体的免疫状态受体的免疫状态供、受体之间的组织相容性（供、受体之间的组织相容性（HLAHLA抗原抗原性性 ）输入血液中含有免疫活性的淋巴细胞输入血液中含有免疫活性的淋巴细胞受损组织受损组织(

3、 (化疗、感染、肿瘤化疗、感染、肿瘤) ) 自体自体 同基因同基因( (异体异体) ) 识别识别 识别识别组织相容抗原组织相容抗原活性活性 超长表达超长表达 T T淋巴细胞淋巴细胞产生细胞因子产生细胞因子( (IL-1IL-1、IL-2IL-2、TNFTNF、r-IFN) r-IFN) GVHD GVHD细胞因子介导细胞因子介导TA-GVHDTA-GVHD正反馈环正反馈环受体的免疫状态受体的免疫状态目前大多数病例报道 TA -GVHD常 发生于免疫系统存在有严重缺陷或 严重抑制的受体，例如先天性免疫 缺陷的婴儿、接受大剂量攻击性化 疗的急、慢性白血病、淋巴瘤、实 体瘤的患者和换血治疗的新生儿以

4、 及氟达拉滨类氟达拉滨类药物引起的免疫抑制药物引起的免疫抑制 。受体的免疫状态受体的免疫状态供受体间的组织相容性供受体间的组织相容性（HLAHLA抗原性）抗原性） 直系亲属间输血特别是直系亲属间输血特别是 、级亲属，例如双亲级亲属，例如双亲 的血液输给子代。的血液输给子代。 级亲属间输血合并级亲属间输血合并TA-TA- GVHDGVHD的预测危险性较非亲属间输血，在美国人的预测危险性较非亲属间输血，在美国人 群中高群中高1212倍；德国人高倍；德国人高1818倍；日本人则高倍；日本人则高2121倍。倍。2. HLA2. HLA纯合子供体输给无关杂合子的受体，其具纯合子供体输给无关杂合子的受体，

5、其具 有共同的单倍体不同群体比率（发生有共同的单倍体不同群体比率（发生TA-GVHDTA-GVHD 的风险率）：美国为的风险率）：美国为1/177001/177001/390001/39000；德国为；德国为 1/69001/69001/485001/48500；日本为；日本为1/16001/16001/79001/7900。输入的具有免疫活性淋巴细胞数量输入的具有免疫活性淋巴细胞数量诱发人类诱发人类TA-GVHDTA-GVHD所需输入异基因的淋巴细胞的数量尚不清楚，有研所需输入异基因的淋巴细胞的数量尚不清楚，有研 究表明引起究表明引起TA-GVHDTA-GVHD的受体输入淋巴细胞数量应大于的

6、受体输入淋巴细胞数量应大于10107 7/ /kgkg，如若低于如若低于 10105 5/ /kgkg则不会引起则不会引起TA-GVHDTA-GVHD。但有报道对免疫缺陷的儿童仅但有报道对免疫缺陷的儿童仅 10 104 4/ /kgkg淋巴细胞即引发淋巴细胞即引发TA-GVHDTA-GVHD。 总之总之 输入供体的淋巴细胞数量越多其病情越严重输入供体的淋巴细胞数量越多其病情越严重, , 死亡率也就越高。死亡率也就越高。121091 21081 210814106白细胞白细胞引起的不良后果不良后果相关细细胞白细细胞阈值阈值FNHTR粒细胞2.5X108HLA免疫：初次再次T、B淋巴细胞，单核细胞

7、，粒细胞 T、B淋巴细胞，单核细胞，粒细胞，血小 板 1-5X1061X102 TA-GVHDT淋巴细胞1X104GVLT淋巴细胞? 传播病毒：CMVEBVHTLV-1，2 粒细胞，单核细胞，T、B淋巴细胞 T淋巴细胞 T淋巴细胞 106107？ ？ 免疫抑制细胞表面表达的和可溶性的同种异体抗原 ？血液保存粒细胞 1X107/U1X109/UBA-GVHDBA-GVHD和和TA-GVHDTA-GVHD的比较的比较表现表现 BA-GVHD TA-GVHD BA-GVHD TA-GVHD 发生时间发生时间( (天天) 35) 3570 270 23030皮疹皮疹 + + + +症状症状 严重严重

8、轻微中度轻微中度 ALT ALT 全血细胞下降全血细胞下降 罕见罕见 多见多见 骨髓增生不良骨髓增生不良 +/- + +/- +发病率发病率 70% 0.1% 70% 0.1%1%1%疗效疗效 80% 80%90% 90% 无效无效死亡率死亡率 10% 10%15% 80%15% 80%100%100%TA-GVHDTA-GVHD的诊断的诊断TA-GVHDTA-GVHD不易诊断，大多报道的病例多为死亡后确诊，由于不易诊断，大多报道的病例多为死亡后确诊，由于 其缺乏特异性症状和体征，极易误诊为其它疾病，多数患者死其缺乏特异性症状和体征，极易误诊为其它疾病，多数患者死 亡迅速，故临床医生很难判断患

9、者所出现的一系列临床症状与亡迅速，故临床医生很难判断患者所出现的一系列临床症状与 输血有关。有关诊断思路可以考虑如下输血有关。有关诊断思路可以考虑如下: :输血后输血后1 12 2周出现皮疹、发热、全血细胞减少，有时出现周出现皮疹、发热、全血细胞减少，有时出现 肝功异常和消化道症状，又不能用原发病完全解释，应考虑本肝功异常和消化道症状，又不能用原发病完全解释，应考虑本 病的可能性；病的可能性；皮肤活检是最容易做的早期组织学诊断，可出现表皮细胞皮肤活检是最容易做的早期组织学诊断，可出现表皮细胞 核异常，皮肤基底层变性、液化，嗜酸性细胞成卫星状坏死，核异常，皮肤基底层变性、液化，嗜酸性细胞成卫星状

10、坏死， 真皮与表皮交界部位单核、淋巴细胞浸润；真皮与表皮交界部位单核、淋巴细胞浸润；供、受体细胞基因或供、受体细胞基因或DNADNA分析，但他们不能作为分析，但他们不能作为TA-GVHDTA-GVHD的的 重要指征，因为嵌合体状态仅在输血后重要指征，因为嵌合体状态仅在输血后1212周暂时存在；周暂时存在；多态等位基因分析、检测多态等位基因分析、检测HLAHLA多态标志物时采取外周血、皮多态标志物时采取外周血、皮 肤、指甲碎片，用肤、指甲碎片，用PCRPCR扩增直接染色、微卫星、合成寡核苷酸探扩增直接染色、微卫星、合成寡核苷酸探 针检测。在受体内测出供体淋巴细胞植活的证据，可以作出针检测。在受体

11、内测出供体淋巴细胞植活的证据，可以作出TATA GVHDGVHD的可靠诊断。的可靠诊断。TA-GVHDTA-GVHD治疗效果极差，可以采用高剂量治疗效果极差，可以采用高剂量 类固醇治疗，但其效果并未被证实。其它试类固醇治疗，但其效果并未被证实。其它试 验性治疗硫磺嘌呤、甲氨喋呤和抗胸腺细胞验性治疗硫磺嘌呤、甲氨喋呤和抗胸腺细胞 球蛋白等，但没有一种药物有显著疗效。其球蛋白等，但没有一种药物有显著疗效。其 它处理涉及到对全血细胞下降的一些支持性它处理涉及到对全血细胞下降的一些支持性 疗法，如抗生素、抗霉菌药物和一些血液制疗法，如抗生素、抗霉菌药物和一些血液制 品。尽管采取积极治疗措施，但不能降低

12、其品。尽管采取积极治疗措施，但不能降低其 死亡率，由此可见本病的预防极为重要。死亡率，由此可见本病的预防极为重要。TA-GVHDTA-GVHD的预防的预防应尽量避免亲属之间的应尽量避免亲属之间的 输血输血 避免输新鲜的血液避免输新鲜的血液 滤除白细胞滤除白细胞高危人群必须输高危人群必须输 射线辐照的血液射线辐照的血液TA-GVHD的高危人群美国血库联合会标准委员会确定了必须接受辐照血的标准（1996年制定）1）对胎儿进行子宫内输血2）选择性的免疫功能不全或免疫损害的受血者3）献血者与受血者有血缘关系4）受血者曾接受过骨髓移植或外周血干细胞移植5）HLA选择性血小板或已知HLA纯合子血小板的受血

13、者日本输血学会、红十字会的日本输血学会、红十字会的 血液辐照准则（血液辐照准则（19991999）1 1）心血管外科手术；）心血管外科手术； 2 2）癌切除外科手术；）癌切除外科手术； 3 3）先天性免疫缺陷；）先天性免疫缺陷； 4 4）造血干细胞移植；）造血干细胞移植； 5 5）胎儿；）胎儿； 6 6）新生儿；）新生儿； 7 7）因接受脏器移植免疫系统功能低下；）因接受脏器移植免疫系统功能低下； 8 8）老人；）老人； 9 9）大出血、严重外伤。）大出血、严重外伤。辐照血液的范围辐照血液的范围高危高危 人群人群推荐粒细胞制品在制推荐粒细胞制品在制 备后立即辐照并输注，备后立即辐照并输注， 不

14、得保存。不得保存。粒对细胞制品危险性最高， 因其中含有大量新鲜淋巴细 胞；HLA相合的机采血小板 ，对非高危人群输注也应辐 照。粒细胞输血前必粒细胞输血前必 需辐照需辐照FDAFDA、AABBAABB把辐照中心靶剂量定把辐照中心靶剂量定为为2525GyGy，其它部位不得低其它部位不得低1515GyGy。 欧洲学术委员会制定的辐照剂欧洲学术委员会制定的辐照剂量量2525GyGy40Gy40Gy。英国剂量范围为英国剂量范围为2525GyGy50Gy50Gy。血液的辐照剂量血液的辐照剂量辐照血液质量要求并无统一标准，以最大程度地灭活血辐照血液质量要求并无统一标准，以最大程度地灭活血 液制品中的淋巴细

15、胞（特别是液制品中的淋巴细胞（特别是T T淋巴细胞），最低限度减少有淋巴细胞），最低限度减少有 效血液成分的损伤为原则。效血液成分的损伤为原则。淋巴细胞灭活水平淋巴细胞灭活水平对红细胞质量的影响对红细胞质量的影响对血小板、粒细胞质量的影响对血小板、粒细胞质量的影响辐照对血液质量的影响辐照对血液质量的影响淋巴细胞含量与淋巴细胞含量与TA-GVHDTA-GVHD密切相关，密切相关， 但诱发但诱发TA-GVHDTA-GVHD的淋巴细胞最低数量并不的淋巴细胞最低数量并不 清楚，因此辐照血液应含淋巴细胞的最低标清楚，因此辐照血液应含淋巴细胞的最低标 准尚未确定。准尚未确定。近期报道用放射性核素氚胸苷近期报道用放射性核素氚胸苷( (3 3