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1、肿瘤化疗相关性恶心 呕吐的防治肿肿瘤科张张广林肿瘤科2011年度 业务学习化疗引起的恶心呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心呕吐控制不足 会产生一系列相关的并发症，如脱水、 电解质紊乱等。恶心呕吐还可显著影响 患者的生活质量，严重的恶心呕吐会导 致患者拒绝接受进一步化疗。 肿瘤科2011年度 业务学习化疗引起的恶心呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。急性反应是指化疗结束后24小时以内发生的恶心呕吐；延迟性反应是指24小时以后发生的反应；预期性反应指既往接受过化疗的患者受到视觉 味觉、嗅觉以及环境等多种与以往化疗相关 刺激的影响而出现的恶心呕吐反应。1987年开发出第一代高选择性
2、 5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂昂丹司琼，一批拮抗剂衍生物 相继问世，如格拉司琼、托烷司 琼、雷莫司琼、阿扎司琼等。药理学及作用机制 细胞毒性药物引起的恶心呕吐主要由于这些 药物导致消化道黏膜损伤，尤其是回肠黏膜 损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5- HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从而 兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化 学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。 5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性阻断消化 道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从 而具有抗呕吐作用。利用放射性配体研究证实：所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性与5 -HT3受体相结合。昂丹司琼、格拉司琼、托烷
3、司琼可直 接与5-HT3受体相结合，而与 5- HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体 、毒蕈碱受体及组胺受体H1均无结 合。临床应用多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治治疗 所致急性呕吐方面有限率高、耐受性好，因 此目前作为治疗急性呕吐的常用药物。在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的 疗效，如化疗药物致吐性强弱、药物剂量、 用法，患者方面的因素包括既往是否接受过 化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中 DDP是最强的致吐药物，DDP单次剂量超过 50mg/m2时，不用止吐药时90%出现急性呕 吐。以顺铂为例，如果不用止吐药，99%以 上的顺铂使用者可发生呕吐。迄今为止 的研究表明
4、，如果一个止吐药能很好地 预防顺铂所致呕吐，那么它也可以有效 预防其他化疗药物所致呕吐。因此，对 于其他没有经过临床试验的高致吐风险 药物，新指南推荐应用与顺铂相同的止 吐方案。临床应用多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治治疗 所致急性呕吐方面有限率高、耐受性好，因 此目前作为治疗急性呕吐的常用药物。在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的 疗效，如化疗药物致吐性强弱、药物剂量、 用法，患者方面的因素包括既往是否接受过 化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中 DDP是最强的致吐药物，DDP单次剂量超过 50mg/m2时，不用止吐药时90%出现急性呕 吐。临床疗效评价标准:有效率RR = 完
5、全控制（CR）率+部分控制 （PR）率 完全控制指化疗后24小时内无呕吐发生； 部分控制指24小时内呕吐12次。 中度致吐性药物所致恶心呕吐的 治疗5-HT3受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的 恶心呕吐明确有效。单药 完全控制率 昂丹司琼 44%83% 格拉司琼 50%76% 托烷司琼 75%研究1：口服昂丹司琼片8mg/d与格拉司琼 1mg/d治疗中度致吐性恶心呕吐 在预防急性 呕吐方面 格拉司琼有效率稍高，CR率及减 少恶心发生率均优于昂丹西琼。 研究2：口服格拉司琼与静脉用昂丹司琼治 疗初治癌症患者中度恶心呕吐的疗效单药 24h控制率 48h控制率 格拉司琼 73% 71% 昂丹司琼 5
6、9% 59% 提示：口服给药与静脉给药在防治中度致吐 性化疗所引起的恶心呕吐方面疗效相当。 重度致吐性药物所引起恶心 呕吐的治疗单药 CR率昂丹司琼 46%58%格拉司琼 46%70%托烷司琼 47%73%多组随机、双盲研究对比几种不同5-HT3受 体拮抗剂防治强致吐性药物所引起的恶心呕 吐，结果：几种药物RR率相似。 张频等一项开放的、多中心、自身交叉研究 雷莫司琼与格拉司琼预防DDP化疗引起的胃 肠反应的临床研究 单 药 急性呕吐CR 急性恶心RR 雷莫司琼 72.1% 59 %格拉司琼 59 % 54.1% 提示：两药对急性胃肠反应疗效相似，对第 2、3天胃肠反应CR率相当。Navari
7、等进行一项双盲、随机、平行对照研究 用法：格拉司琼10g/kg或40g/kg，单次iv昂丹司琼 0.15mg/kg，化疗前30m、化疗后 4h、8h分别iv 结果：两组RR率47%、48%和51%；患者 恶心发生率基本相当。延迟性反应的治疗 5-HT3受体拮抗剂对延迟性呕吐控制率低于 50%意大利止吐研究组：昂丹司琼单用或合用 DXM对延迟性呕吐作用。 结果：单用DXM对中度致吐性药物引起的 延迟性恶心呕吐的作用与昂丹司琼相当。分 析表明：控制延迟性恶心呕吐最好办法是控 制好急性恶心呕吐。与地塞米松合用5-HT3受体拮抗剂与DXM合用可提高RR。DXM是 一种肾上腺皮质激素，其止吐作用机制是通
8、过干扰 胶质细胞中前列腺素中介过程而起作用。 单用10mgDXM止吐作用优于安慰剂治疗，对中度致 吐性药物引起的恶心呕吐疗效优于胃复安。国外研究表明，昂丹司琼、DXM合用与单用昂丹司 琼疗效分别为91% 和64%。 结论：中重度化疗可联合应用5-HT3受体拮抗剂和 DXM以提高疗效。 肿瘤科2011年度 业务学习不良反应最常见不良反应：头痛、便秘、腹泻、轻度转氨酶升高。 过量出现幻视和血压升高。用法用量 中度致吐性化疗恶心呕吐防治：昂丹司琼8mg，iv化疗前30分钟， 如仍有呕吐可口服48mg；或昂丹司琼48mg 口服，bid，第二 天在使用一次。重度致吐性化疗恶心呕吐的防治： 昂丹司琼8mg
9、，化疗前30分，iv，疗后 4h、8h iv。化疗第2天，昂丹司琼8mg po，bid； 昂丹司琼8mg+DXM1020mg，化疗前 2040分钟iv，如下午还有呕吐，昂丹 司琼8mg，iv；化疗第2天昂丹司琼 48mgpobid。酌情与胃复安、苯海拉 明、安定等药物合用增强止吐疗效。格拉司琼3mg，化疗前30分钟iv qd，最大剂量 9mg/24h，口服剂量1mg，bid或2mgqd。 托烷司琼5mg,化疗前30分钟iv，qd。口服剂量 5mg/次，饭前1h，qd。 雷莫司琼0.3mg，化疗前20分钟iv，qd。总量不超 过0.6mg。 阿扎司琼10mg，化疗前20分钟iv，qd。对肾功能
10、不良或老年患者适当减量。止吐药物 片剂 胶囊 注射液 静脉用法 昂丹司琼 4mg/8mg 8mg 4mg/8mg NS/入壶iv格拉司琼 1mg 1mg 1mg/3mg NS/5%GS阿扎司琼 10mg - 10mg NS托烷司琼 - 5mg 2mg/5mg NS/林格/5%GS雷莫司琼 0.1mg - 0.3mg iv肿瘤科2011年度 业务学习肿瘤患者止吐药应用指南1999年，美国临床肿瘤学会（ASCO）制定了基于循 证医学的肿瘤患者止吐药应用指南（下称原指南） 。2006年，ASCO修订委员会全面回顾和分析了1998 年至2006年2月期间发表的相关文献和数据，对原指 南进行了修订。新指
11、南发表于2006年6月20日的J Clin Oncol2006， 24（18）： 2932。新指南建议，临床医师应根据患者的呕吐风险分级 及其他特征应用相应的止吐药。 肿瘤科2011年度 业务学习一、急性呕吐（治疗24小时内发生的呕吐） 1. 抗肿瘤药物的致吐风险分级抗肿瘤药物根据其导致呕吐的风险 进行分级。最近肿瘤支持治疗多国协作组织（MASCC）已根据现有临床试验数据把抗肿瘤药物分为四个致吐风险级别 。2. 高治疗指数止吐药 包括5-HT3受体拮抗剂、皮质类固醇 激素（如地塞米松）和NK1受体拮抗剂（如阿瑞吡坦）。 NK1受体拮抗剂是原指南发表后新研发的一类止吐药，阿瑞吡坦是其中第一个获得
12、批准应用的产品。这三类止吐药疗效 好，正确应用时没有明显的副作用，联合用药也很安全。 肿瘤科2011年度 业务学习5-HT3受体拮抗剂（多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼 、帕洛诺司琼和托烷司琼）： 数项研究显示，各种5 -HT3受体拮抗剂在预防化疗后急性呕吐和迟发性呕吐方面的疗效和安全性相似，可互相替代，所以新 指南没有推荐要首选其中的任何一种。皮质类固醇 激素（地塞米松和甲泼尼龙）： 皮质类固醇激素用 于预防化疗所致呕吐时也有很高的治疗指数，是最 常用的止吐药之一。单剂应用适合于接受低致吐风 险药物化疗者。肿瘤科2011年度 业务学习皮质类固醇激素与5-HT3受体拮抗剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高
13、、中致吐风险药化疗者具有独特疗效。有关地塞米松的研究最多。新指南推荐，在等效剂 量时，皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性， 可互相替代。推荐每天单次给药。 肿瘤科2011年度 业务学习NK1受体拮抗剂（阿瑞吡坦）NK1受体是速激肽P物质的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物 实验证明，P物质能诱发呕吐，而特异性阻断该受体的药物能预防所有试验性致吐刺激物（包括顺铂） 导致的呕吐。阿瑞吡坦是第一个得到广泛应用的该 类药物。多项临床试验证明，含有阿瑞吡坦的止吐方案在预防高、中致吐风险药物导致的急性和迟发 性呕吐时疗效更佳，而且不加重副作用。肿瘤科2011年度 业务学习止吐辅助药：苯二氮 类（劳
14、拉西泮和阿普唑仑）和抗组 胺药（苯海拉明）新指南推荐，劳拉西泮和苯海拉明是有用的止吐辅助药，但不推荐单独 应用。肿瘤科2011年度 业务学习高致吐风险药：高致吐风险药化疗前应联合应用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦。以顺铂为例，如果不用止吐药 99%以上的顺铂使用者可发生呕吐。迄今为止的研究表明，如果一个止吐药能很好地预防顺铂所致呕 吐，那么它也可以有效预防其他化疗药物所致呕吐 因此，对于其他没有经过临床试验的高致吐风险药 物，新指南推荐应用与顺铂相同的止吐方案。 肿瘤科2011年度 业务学习中致吐风险药：接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者应联 用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿
15、瑞吡坦。接受其他中致 吐风险药化疗的患者应联用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松低致吐风险药：接受低致吐风险药化疗者应给予地塞米松8 mg止吐。极低致吐风险药：与原指南相同。化疗前不必常规应用止吐药对 既往用药后呕吐控制不佳的患者，可于化疗前提前个体化给 予止吐药。单次应用地塞米松8 mg、口服甲氧氯普胺或吩噻 嗪是常用方案。 肿瘤科2011年度 业务学习迟发性呕吐（化疗24小时后发生的呕吐）1.导致迟发性呕吐的化疗药 迟发性呕吐最早在接受顺铂化疗的患者中发现，直 到最近才在接受其他化疗药的患者中发现。化疗后最初24小时内发生的呕吐预示 着极有可能发生持续呕吐或在化疗24小时后发生呕吐。2. 预防迟
