《未折叠蛋白如何调节常规树突状细胞和浆细胞存活》由会员分享，可在线阅读，更多相关《未折叠蛋白如何调节常规树突状细胞和浆细胞存活（4页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、未折叠蛋白如何调节常规树突状细胞和浆细胞存活两项研究发现，未折叠蛋白反应(UPR)的成分在调节 CD8+常规树突状细胞(cDCs)和浆细胞存活中的新功能。相关文章发表于 2014年 1月 19日的Nature Immunology杂志上。EyeWire/Getty ImagesUPR是一种生理反应，从而帮助细胞处理由未折叠蛋白在内质网(ER)中的积聚所引发的细胞压力。肌醇所需跨膜蛋白激酶/核酸内切酶 1(IRE1)是一种 UPR的引发剂，并通过一个 mRNA剪接事件激活转录因子 X盒结合蛋白 1(XBP1)。Osorio 等人发现， IRE1 在 DC中最明显的是 CD8+ cDC以稳态被组成
2、性激活。此外，所有的 DC子集表达了叠接的 Xbp1 mrna，在 CD8+ cDCs中具有最高的表达水平。明显的是，cDCs 中 IRE1 和 XBP1的稳态激活发生在与 UPR有关的其他分子缺乏激活的情况下。Xbp1的 DC特定删除并没有影响 cd8+ cDCs的分化，但这些细胞具有一个反常的 ER结构，尽管 ER的分泌途径依然保持功能。这意味着 XBP1的一般激活缺乏 ER应激反应的一种常见激活在这些细胞中是 ER体内平衡所必须的。与对照组相比，基因编码整合素 2(CD11c 的一个成分)和分子的表达涉及的抗原呈递(包括 TAP-结合蛋白)在 XBP1-缺陷 CD8+ cDCs中更少了，
3、但在 XBP1-缺陷 CD11b+ cDCs中却不是这样。与此保持一致的是，XBP1-缺陷 CD8+ cDCs(但不是 XBP1-缺陷 CD11b+ cDCs)具有较低水平的 CD11c表面表达，以及受损的细胞关联抗原交叉递呈。除了裂开 XBP1，IRE1 能够在一个名为调节 IRE1 缺陷衰败(RIDD)的过程中劈开其他 mRNA基底。XBP1 缺陷在 CD8+ cDCs的 RIDD中导致了一种补偿性的增长，并且这被指出对 CD11c的较低水平表达，以及 CD8+ cDCs的交叉递呈缺陷负有责任。这些数据表明，IRE1XBP1 轴调节了 CD8+ cDCs在稳态中的表型及交叉递呈功能。由 S
4、aini等人进行的研究着眼于 IRE1XBP1 轴在浆细胞存活中扮演的角色。XBP1 被发现能够导致诱导型一氧化氮合酶(iNOS;被 NOS2所编码)的合成，并且在几种不同的试验系统中，作者发现，iNOS缺陷并没有影响浆细胞发育，但大大牵扯到新产生浆细胞的存活。白介素-6(IL-6)和 APRIL(一种增殖诱导配体)在骨髓中向浆细胞提供了存活信号，但 NOS2/浆细胞却不能对这些存活因子做出响应。这表明，iNOS 在一些浆细胞存活路径中是一个中间物。与此一致的是，IL-6 被发现在野生型浆细胞中诱导了 NOS2转录。更进一步的研究表明，iNOS 对浆细胞存活的积极效应包括通过一个依赖于一氧化氮
5、、可溶的鸟苷酸环化酶和环磷鸟苷 GMP(cGMP)的路径激活蛋白激酶 G(PKG)。此外，NOS2/浆细胞存活的匮乏与较低水平的 Xbp1表达以及在 mRNA水平的其他 UPR成分，以及增强的胱门蛋白酶活化有关。这两种效应都被指出与 PKG活化有关。因此，新产生的浆细胞的存活与由 iNOS导致的一个可溶的鸟苷酸环化酶cGMPPKG路径的激活有关，而 iNOS调节了 UPR，并抑制了胱门蛋白酶活化。总的来看，这些研究展现了 UPR的成分如何是保持 cDCs和浆细胞的自我平衡功能所必须的。原文摘要：The unfolded-protein-response sensor IRE-1regulate
6、s the function of CD8+ dendritic cellsFabiola Osorio, Simon J Tavernier, Eik Hoffmann, Yvan Saeys, Liesbet Martens, Jessica Vetters, Iris Delrue, Riet De Rycke, Eef Parthoens, Philippe Pouliot, Takao Iwawaki, Sophie Janssens & Bart N LambrechtThe role of the unfolded protein response (UPR) and endop
7、lasmic reticulum (ER) stress in homeostasis of the immune system is incompletely understood. Here we found that dendritic cells (DCs) constitutively activated the UPR sensor IRE-1 and its target, the transcription factor XBP-1, in the absence of ER stress. Loss of XBP-1 in CD11c+ cells led to defect
8、s in phenotype, ER homeostasis and antigen presentation by CD8+ conventional DCs, yet the closely related CD11b+DCs were unaffected. Whereas the dysregulated ER in XBP-1-deficient DCs resulted from loss of XBP-1 transcriptional activity, the phenotypic and functional defects resulted from regulated
9、IRE-1-dependent degradation (RIDD) of mRNAs, including those encoding CD18 integrins and components of the major histocompatibility complex (MHC ) class I machinery. Thus, a precisely regulated feedback circuit involving IRE-1 and XBP-1 controls the homeostasis of CD8+conventional DCs.Inducible nit
10、ric oxide synthase is a major intermediate in signaling pathways for the survival of plasma cellsWhile a number of extrinsic factors are known to promote the survival of plasma cells (PCs), the signaling intermediates involved remain poorly characterized. Here we identified inducible nitric oxide sy
11、nthase (iNOS) as an intermediate that supported the survival of PCs. PCs deficient in iNOS (Nos2/ PCs) showed enhanced death in vitro, after transfer into congenic adoptive hosts, and in chimeras made with wild-type and Nos2/ bone marrow. The iNOS-mediated protection involved activation of protein k
12、inase G and modulation of endoplasmic reticulum stress components. Activation of caspases was also diminished. We found that iNOS was required for PCs to respond to some prosurvival mediators associated with bone marrow stromal cells and that at least one mediator, interleukin 6, fed directly into this pathway by inducing iNOS.
