血管靶向药物治疗恶性浆膜腔

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1、血管靶向药物治疗恶性浆膜腔 积液的研究进展目录1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4. 总结和展望恶性胸腹腔积液的发病情况中国实用内科杂志 2008,28(2)：85-87 中国医刊,2010年,54(4)：22-25 Ann Oncol.2007;18(5):945949 Ann Su rg, 1986,203: 644 - 651恶性胸腔胸腔积液:恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%）恶性胸腔积液患者的mOS往往不到6个月恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤

2、引起的腹腔积液, 常见于消化道和妇科肿瘤, 约占腹水成因的10%约50%的消化道和妇科肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状中位生存期不到20周; 消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差，mOS 3-5月，胃癌和胰腺癌（1.4月 )，结肠癌（4.7月)胸腔积液腹腔积液恶性胸腹腔积液的危害p 恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症 严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化系统的功能； 明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果 往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外， 中位生存期一般 15 mg/ml 非常稳定: 18月 x 4 oC（注射液）Nature Biotechnology, 2006, 24

3、 (2) :117-118.Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Endostar更高活性恩度：抗肿瘤血管生成机制Cancer Treat Rev. 2014 ，;40(4):548-57. 内皮抑素：泛靶点 的抗血管生成作用VEGF/VFGFR MMP Integrin:v3 FGF/FGFR PDGF/ PDGFR Nucleolin Phenotype 恩度(内皮抑素)：对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1内皮细细胞VEGF-APPPPPPPP PPPPEndostatin (ENDOSTAR)VEGF-CVEG

4、F-Bp恩度下调VEGF及受体的表达，并阻断VEGF诱导 VEGFR酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，还可通过抑 制VEGFC信号通路，发挥抗淋巴管生成的作用。BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6. Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res. 2003;63(23):8345-50.恩度：抑制VEGF诱导胞内TKI磷酸化信号BBRC, 2007， 14;361(1):79-84. 恩度：下调

5、基质金属蛋白酶MMP2/9的表达Exp Biol Med (Maywood). 2008;233(8):1013-20. 恩度: NSCLC一线治疗选择(NCCN)19恩度：黑色素瘤一线治疗推荐方案中国黑色素瘤诊治指南2013版l恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及总生存恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究p 恩度联合顺铂腔内注射对小鼠腹水瘤抑制作用研究 建立了小鼠腹水瘤模型：确定了在合适剂量和用药模式下，恩度对荷瘤鼠的腹腔积液的生成具有良好的控制作用； 探索恩度单药治疗小鼠腹水瘤的最佳剂量：宜采用 8mg /kg; 探索恩度单药应用的最佳

6、用药模式 ：宜采用早期腹腔内给药，每日一次，连续应用。J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014 Oncology Letters ，2015，9：2694-2700恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究p 恩度联合PDD具有协同增效作用 恩度异时联合PDD，可以增强抑制荷瘤鼠腹腔积液的生成、减少腹腔积液中肿瘤细胞和红细胞数量和减轻腹腔肿瘤负荷，并且延长其生存期。 恩度异时联合PDD给药具有协同增效作用，有望成为治疗恶性腹腔积液的一种新的治疗方式。 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014 Oncology

7、 Letters ，2015，9：2694-2700恩度对荷瘤小鼠腹膜渗透性的影响*恩度：能够减少荷瘤鼠腹腔积液和血清中的VEGF 含量, 降低腹膜的渗透性 ，从而减少腹水的生成。J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014 Oncology Letters ，2015，9：2694-2700恩度对荷瘤鼠生存期的影响*恩度：显著延长荷瘤鼠的生存期。J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014 Oncology Letters ，2015，9：2694-2700恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究p 恩度抑制恶性

8、腹腔积液生成的机制： 能够显著减少小鼠腹水和血清中VEGF的含量和外周血循环内皮细胞，降低腹膜的渗透性和肿瘤新生血管的生成，从而减少腹水的生成； 明显减少小鼠腹水和血清中MMP2、CD44V6和骨桥蛋白、整合素的含量，降低肿瘤细胞的侵袭和转移，从而减少腹水的生成； 恩度和PDD具有协同作用，可能与改善腹腔积液中肿瘤细胞的乏氧，增加化疗药物敏感性相关; 恩度有望成为治疗恶性腹腔积液新的有效药物，值得进一步深入开展实验和临床研究。J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014 Oncology Letters ，2015，9：2694-2700恩度治疗小鼠腹

9、水瘤模型的实验研究v恩度治疗小鼠肿瘤腹水模型：治疗组小鼠的腹水量、腹水中的红细胞、瘤细胞以及血管 内皮生长因子(VEGF)水平均明显减少，腹水中的凋亡细胞增多，肿瘤组织内微血管密度 减少，小鼠的生存期也明显延长。当与PDD联合应用时，疗效进一步得到增强。吴莹等. 四川大学学报：医学版. 2004, 35(3): 316-319.目录1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4. 总结和展望恩度治疗恶性浆膜腔积液的回顾 2007年初,在苏皖两省恩度临床经验交流会上,安徽省立医院的胡冰在国内率先报告了恩度治疗胰腺癌并发腹腔积液的初步经验

10、; 2007年，胡美龙等发表文章报告腔内应用恩度治疗恶性浆膜腔积液11例，有效率为 45.5%； 2011年，石建华等报告恩度恩度单药或联合铂类化疗药治疗恶性心包积液6例，有效率达100%，心包填塞症状消失； 迄今有关报道日益增多， 截至2014年底共检索到相关文献70多篇，但用法多种多样，剂量1560mg/次， 1次/3周2次/周。Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441临床观察文献恩度治疗恶性腹腔积液研究者方法例数疗效症状改善 刘海燕 2010恩度60mg腹腔给药，1/周4周，热疗 2/周 4周腹水： 25有效率

11、：60%轻度发热4%，轻度腹痛 12%，轻度腹泻8%薛圣留等 2007腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药d1-3， 恩度60mg给药d4，1/3周1-4周期；胸腔积 液：PDD40mg给药d1-3，恩度60mg给药 d4，1/3周1-4周期腹水： 2 胸腔积 液：11有效率：45.5%无恩度相关不良反应周荣伟等 2008恩度45mg+PDD80mg 腹腔给药，1/周4 周腹水： 17有效率：76.5%恶心呕吐3，腹痛1， BUN轻度升高1金玉爱等 20085-Fu 0.75+PDD 30-40mg腹腔给药d1-3， 恩度 60mg 腹腔给药 d4，1/3周2-4周期腹水： 8有效

12、率：45.5%无恩度相关毒性反应何义富等 20095-Fu +恩度60mg腹腔给药，1/周2-4周腹水： 36RR：47.2%/度白细胞下降、血 小板下降、恶心、呕吐、 腹泻：7例次高文斌等 2009单药组：恩度30mg腔内给药 2-3/周3周后 ，1/周3周；联合组：恩度腔内给药 +PDD50-60mg/m2 腔内给药1/3周3周胸腹水 ：25单药组、联合组有 效率分别为： 46.7%，60%/度不良反应主要见 于联合组，单药组无明显 不良反应 徐向阳 2010PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周 3周期腹水： 5有效率：80%未发现恩度相关毒性反应赵小茜 2009对照组（2

13、6例）：PDD40mg腹腔给药，1/ 周3周1-8疗程；观察组（28例）：观察组 +恩度7.5mg/m2静滴d1-142-4疗程腹水： 54对照组和观察组有 效率分别为50%、 78.6%两组均为寒战发热、乏 力、恶心、恶心、呕吐、 白细胞下降等Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441临床观察文献恩度治疗恶性胸腔/心包积液研究者方法例数疗效症状改善刘海燕 2010恩度60mg腹腔给药，1/周4周，热疗 2/周 4周腹水： 25有效率：60%轻度发热4%，轻度腹痛 12%，轻度腹泻8%薛圣留等 2007腹水：5-Fu0

14、.75+PDD30-40mg给药d1-3，恩 度60mg给药d4，1/3周1-4周期；胸腔积液： PDD40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3 周1-4周期腹水： 2 胸腔积 液：11有效率：45.5%无恩度相关不良反应周荣伟等 2008恩度45mg+PDD80mg 腹腔给药，1/周4周腹水： 17有效率：76.5%恶心呕吐3，腹痛1， BUN轻度升高1金玉爱等 20085-Fu 0.75+PDD 30-40mg腹腔给药d1-3，恩 度 60mg 腹腔给药 d4，1/3周2-4周期腹水： 8有效率：45.5%无恩度相关毒性反应何义富等 20095-Fu +恩度60mg腹腔给药，1/

15、周2-4周腹水： 36RR：47.2%/度白细胞下降、血 小板下降、恶心、呕吐、 腹泻：7例次高文斌等 2009单药组：恩度30mg腔内给药 2-3/周3周后， 1/周3周；联合组：恩度腔内给药+PDD50- 60mg/m2 腔内给药1/3周3周胸腹水 ：25单药组、联合组有 效率分别为：46.7% ，60%/度不良反应主要见 于联合组，单药组无明显 不良反应徐向阳 2010PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周3 周期腹水： 5有效率：80%未发现恩度相关毒性反应赵小茜 2009对照组（26例）：PDD40mg腹腔给药，1/ 周 3周1-8疗程；观察组（28例）：观察组+恩 度

16、7.5mg/m2静滴d1-142-4疗程腹水： 54对照组和观察组有 效率分别为50%、 78.6%两组均为寒战发热、乏 力、恶心、恶心、呕吐、 白细胞下降等Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441临床观察文献Meta分析序 号纳入研究积液类型病例数 （T/C）年龄 (岁)性别 （男/女）治疗方案顺铂恩度1赵小茜 2009恶性腹腔积液28/26437833/2140 mg7.5mg/m22董小芳 2010恶性腹腔积液20/2057(2876)18/2260 mg/m260mg3刘 维 2010恶性胸腔积液32/3255(4070)51/4540 mg/m230mg4费正华 2011恶性胸、腹腔积液32/3856(4278)37/3340mg60mg5毛伟丽 2011恶性胸腔积液45/4551(2770)49/4140mg30m