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1、胰岛素临床药物评价07级临床药学男生组山东大学药学院临床药学山东大学药学院目录胰岛素不良反应胰岛素分类及临床应用胰岛素概况体内胰岛素分泌介绍胰岛素发展历史山东大学药学院临床药学山东大学药学院胰岛素发展历史胰岛素是由加拿大科学家Banting和Best在1922年发现的，胰 岛素的发现是医学史上的里程碑，由此他们获得了1923年诺 贝尔生理学和医学奖，同时也开创了蛋白质治疗的新理念。1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝 尔化学奖。1965年我国科学家人工合成结晶牛胰岛素成功也几乎获得诺 贝尔奖。1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结 构再一次
2、获得了诺贝尔化学奖。山东大学药学院临床药学山东大学药学院胰岛素发展历史早期的胰岛素是从猪、牛或羊的胰脏提取的粗产品，直到 1936年才由Scott利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化 的胰岛素晶体，同时也为以后长效胰岛素制剂的发展奠定了 基础。真正在胰岛素纯化方面的历史性突破是1960年色谱技术出现 以后，从而使高纯度的单一胰岛素分子的制备成为可能。20世纪70年代末，丹麦的Novo公司生产的半合成胰岛素曾大 量投放市场，但很快就被重组基因工程生物合成人胰岛素取 代并广泛应用于临床山东大学药学院临床药学山东大学药学院胰岛素发展历史1923年初 - 首次注射试验后一年左右，美国礼来公司推出了
3、Iletin（第一种市售胰岛素，从家畜的胰腺提取），胰岛素开 始得到广泛应用。接下来的60年里，胰岛素成了全球研究最多的蛋白质之一。 在此期间，糖尿病患者都依赖于从动物身上提纯的激素，这 些激素主要是来自牛和猪。1978年，新兴生物技术公司基因泰克（Genentech）首次生 产出可以大量制造的合成胰岛素。用细菌或酵母作为微型“ 工厂”，将人类胰岛素的基因插入细菌的DNA。这就产生了 人类胰岛素 - 称为重组DNA 胰岛素，这种胰岛素不会引发动 物胰岛素所产生的问题。山东大学药学院胰岛素的分泌时相胰岛素的分泌时相l l第一时相：快速分泌第一时相：快速分泌 相相l细胞接受葡萄糖刺 激,在0.5-
4、1.0分钟的 潜伏期后,出现快速 分泌峰,持续5-10分 钟后下降l l第二时相：延迟分泌第二时相：延迟分泌 相相l快速分泌相后出现的 缓慢但持久的分泌峰 ,位于刺激后30分钟 左右时间 (分钟)血浆胰岛素U/L0204060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌山东大学药学院临床药学影响胰岛素释放的因素影响胰岛素释放的因素 I I营养物 葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反应 浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL); 氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。 神经系统 植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释
5、放增大，血糖 升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺 激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降； 中枢神经 神经肽山东大学药学院临床药学山东大学药学院内分泌激素胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素； 胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽； 其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等 药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂 钾离子通道阻滞剂：如磺脲药； 钙离子通道激动剂 钙离子通道阻滞剂：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等影响胰岛素释放的因素影响胰岛素释放的因素 II II山东大学药学院临床药学山东大学药学院其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运
6、动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。影响胰岛素释放的因素影响胰岛素释放的因素 IIIIII山东大学药学院临床药学山东大学药学院山东大学药学院临床药学山东大学药学院基础分泌：24 单位/天 餐后分泌：2426 单位/天 低血糖时 (血糖30mg/dl,1.67mmol/L ):停 止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3- 4倍 半衰期:内源胰岛素5分钟, 静脉注射外源胰岛素20分钟 C肽 :5%在肝脏代谢; C肽半寿期:11.1 分钟; C肽外周血浓度是胰岛
7、素的5倍胰岛素胰岛素正常胰腺的胰岛素分泌曲线胰岛素的释放依据不同的血糖水平0.60时间24:000:0012:00山东大学药学院山东大学药学院临床药学正常胰腺的胰岛素分泌曲线山东大学药学院山东大学药学院临床药学3020100 789 10 11 12 123456789a.m .p.m.7550250基础胰岛素基础胰岛素胰岛素 (U/mL)血糖 (mg/dL)时间胰岛素概况山东大学药学院山东大学药学院临床药学胰岛素结构胰岛素是由51个氨基酸组成的 双链多肽激素 分子量为5734道尔顿 A链：21氨基酸； B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸序 列组成不同胰岛素的生物
8、合成胰岛素 结构基因mRNA前 胰岛素原翻译核糖体胰岛素原 (86个氨基 酸)内质网 折叠 锌-胰岛 素 原六聚体锌-胰岛素六聚 体 C肽(31个氨基酸)酶高尔基体储存在同一个分泌颗粒中，总储存量为300U酶山东大学药学院山东大学药学院临床药学胰岛素概况山东大学药学院山东大学药学院临床药学v1）促进血中的葡萄糖进入细胞内 v2）促进葡萄糖合成糖原或代谢供能 v3）抑制糖原分解和糖的异生 v4）抑制脂肪的分解v胰岛素作为一种蛋白质，普通制剂易为消 化酶所破坏，口服无效，必须注射给药。胰岛素分类山东大学药学院山东大学药学院临床药学动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰島素
9、 胰岛素类似物胰岛素分类山东大学药学院山东大学药学院临床药学根据作用时间分类： 速效胰岛素：赖脯胰岛素 门冬胰岛素 短效胰岛素：-天然胰岛素：正规胰岛素，猪胰岛素-DNA重组生物合成胰岛素：重组胰岛素 中效胰岛素：中性蛋白锌胰岛素，低精蛋白锌胰岛素 长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素，精锌胰岛素，中性精蛋白锌胰岛素，甘精胰岛素， 地特胰岛素 预混胰岛素 胰岛素类似物 胰岛素分类山东大学药学院山东大学药学院临床药学超短效胰岛素：门冬胰岛素，赖脯胰岛素与正规胰岛素相比，更符合胰岛素的生理分泌模式，餐前注射吸收迅速 ，比人胰岛素快3倍，达峰时间短，能更有效的控制餐后血糖使用时间灵活，有利于提高病人的依从性，
10、通常与中长效胰岛素合用用药十分钟内应进食碳水化合物，否则易致低血糖特充装置是一种预填充型胰岛素注射装置，在美国，预填充 注射器属于医疗器械；而在欧洲，它被当作药品组件进行管 理。胰岛素分类山东大学药学院山东大学药学院临床药学短效胰岛素 动物来源的普通胰岛素 重组人胰岛素：诺和灵R（笔芯，特充）、优泌林R（笔芯，特充）、甘舒霖R（笔芯） 动物胰岛素较人胰岛素过敏发生率高，使用剂量大，起效慢， 作用时间短。 诺和灵R：皮下注射后0.5h起效，1-3h达高峰，作用持续时间大 约8h 短效胰岛素一般在餐前30min皮下注射，由于皮下存在一个吸收 过程，不如超短效胰岛素峰型尖锐，与人的生理分泌有一定 的
11、差异，进餐时间提前易导致血糖控制不佳，若延后则易发 生低血糖。胰岛素分类山东大学药学院山东大学药学院临床药学中效胰岛素：又称低精蛋白锌胰岛素，指将胰岛素混合到锌和鱼精蛋白磷 酸缓冲液中 -动物来源的低精蛋白锌胰岛素 -重组人胰岛素：诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N、万苏林N -中效胰岛素皮下注射后缓慢平稳释放，平均1.5h起效，4-12h达峰，作用 持续时间18-24h 致低血糖的风险较短效胰岛素小，一般与短效制剂配合使用，提供胰岛素 的日基础用量，可每日早餐前0.5-1h皮下注射，若每日用量超过40U， 则要分2次注射。 -中效胰岛素还常用于胰岛素强化治疗方案中睡前给予，以控制夜间血糖 和清晨空
12、腹血糖。胰岛素分类山东大学药学院山东大学药学院临床药学长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素（动物来源） -是在低精蛋白锌胰岛素的基础上加大鱼精蛋白的比例，释放更缓慢， 作用持续时间更长。 -早餐前0.5-1h皮下注射，3-4h起效，12-20h达峰，作用维持24-26h 缺点是吸收不稳定，导致药效不稳定超长效胰岛素 皮下注射后可24h保持相对恒定浓度，无明显峰值出现 一般为每日傍晚注射，起效时间1.5h，作用可平稳保持22h左右，更适 合于基础胰岛素治疗。 不易发生夜间低血糖，体重增加的不良反应较少胰岛素分类山东大学药学院山东大学药学院临床药学预混胰岛素 预混胰岛素：是生产厂家把两种作用时间不同的胰岛素
13、预先混合好，然 后上市出售 ，以满足不同的需要，给临床应用带来了许多方便。常用品种用： 诺和灵30R：为30%短效人胰岛素和70%中效人胰岛素的混合制剂。 诺和灵50R：为50%短效人胰岛素和50%中效人胰岛素的混合制剂。 这类胰岛素的共同特点是双时相作用，即混合后两种胰岛素各自发挥作 用，相当于一次 注射了短效和中效胰岛素；不需临时配制,使用方便， 尤其适合视力差、文化水平低的患者 及老年患者；每天只需注射12 次；适用于需注射速效加中效胰岛素的糖尿病患者。 胰岛素分类山东大学药学院山东大学药学院临床药学混合胰岛素：预混胰岛素不一定适合所有需要混合应用胰岛素的患者， 在这种情况下 ，可在使用
14、前把作用时间不同的胰岛素混合起来，一起 使用，称为混合胰岛素。 混合胰岛素 常用的配方有：短效+长效、短效+中效。 短效+长效：最常用的为普通胰岛素(RI)与鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)混 合。根据需要RI与PZI的比例 可为21、31或41。由于PZI中鱼精 蛋白呈过饱和状态，过剩的鱼精蛋白可与 RI结合而成为中效胰岛素， 每1U PZI可使0.5U RI变为长效胰岛素。RI 8U +混合 RI 6UPZI 6UPZI 4U。一般地讲，RIPZI=21时，混合胰岛素相当于中效胰岛素；当其 比例21时 则 相当于中短效胰岛素；其比例7%者。 三 妊娠糖尿病不良反应山东大学药学院山东大学药学院临床
15、药学1 低血糖 是胰岛素治疗过程中最常见的并发症。 出现低血糖的原因通常是： 1）胰岛素用量过大或混合胰岛素比例不当； 2）注射胰岛素后未按时就餐； 3）进食量减少； 4）活动量增加； 5）脆性糖尿病； 6）肝肾功能不全； 7）饮酒； 8）添加了口服降糖药。 在使用胰岛素及服用降糖药时，务必教育患者掌握低血糖的防治知识。一旦发 生低血糖反应，应立即妥善处理。 2 体重增加 也是胰岛素治疗的常见不良反应。胰岛素可以促进体内蛋白质和脂 肪的合成，如果糖尿病患者采取胰岛素治疗后不进行饮食控制，摄入热量过多 ，则会造成体重的逐渐增加（主要是脂肪组织）。所以，进行胰岛素治疗的糖 尿病患者更需要严格控制饮
16、食，避免因体重逐渐增加造成的胰岛素用量增加。 如果体重增加明显，可在严格控制饮食的基础上加用双胍类药物及糖苷酶抑制 剂。不良反应山东大学药学院山东大学药学院临床药学3 屈光不正 在开始使用胰岛素时，因血糖迅速下降，致使晶状体和玻 璃体中的渗透压下降，水分溢出，屈光率下降而致远视，患者自觉视物 模糊。这种不良反应时暂时的，大约3周左右就会自行消失。 4 水肿 胰岛素有水钠储留的作用，少数患者在注射胰岛素后的23周内 可出现轻度的颜面和肢体水肿，一般系暂时性的，无需特殊处理。 5 过敏反应 较少见，可见于部分使用动物胰岛素的患者，分为局部和 全身过敏。局部过敏的表现为注射部位红肿，灼热，瘙痒，和皮下硬结 ；全身过敏可引起荨麻疹，血清样反应和血管神经性水肿，极个别患者 可出现过敏性休克。一般过敏发应轻者可换用纯度较高的胰岛素，人胰 岛素和胰岛素类似物，加用抗组胺药物，重者可给予糖皮质激素或肾上 腺素治疗。不良反应山东大学药学院山东大学药学院临床药学6 皮下脂肪萎缩或肥厚 见于长期使用纯度不高的
