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1、*1*覃文新覃文新上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室细胞信号传导细胞信号传导2ZYY 制作细胞信号传导系统Cell signalling 英国诗人 John Donne: “No man is an island” Cell: No cell is an island3ZYY 制作References and recommended readingsYoshikawa H, Matsubara K, Qian GS, Jackson P, Groopman JD, Manning JE, Harris CC, Herman JG. SOCS-1, a negative regula
2、tor of the JAK/STAT pathway, is silenced by methylation in human hepatocellular carcinoma and shows growth-suppression activity. Nat Genet. 2001;28(1):29-35.Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57-70. Evan GI, Vousden KH. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cance
3、r. Nature. 2001;411(6835):342-8.Taipale J, Beachy PA.The Hedgehog and Wnt signalling pathways in cancer.Nature. 2001;411(6835):349-54.Blume-Jensen P, Hunter T.Oncogenic kinase signalling. Nature. 2001; 411(6835):355-65. 4ZYY 制作一、细胞信号传导的基本概念和特征二、G蛋白偶联受体和第二信使三、受体型酪氨酸激酶：第二种主要的信号传导途径四、细胞信号传导途径之间的关系五、其它细
4、胞信号传导途径 细胞信号传导系统细胞信号传导系统5ZYY 制作Nobel prizes awarded for research in signal transduction 2001 L. H. Hartwell, R. T. Hunt, P. M. Nurse M 2002; 297(3):52817ZYY 制作在真核细胞中，通过胞外刺激，受体与在真核细胞中，通过胞外刺激，受体与GG蛋白之蛋白之间发生功能联系并从而激发第二信使的产生看来是一间发生功能联系并从而激发第二信使的产生看来是一种普遍的机制。从酵母到高等动植物，已经发现了一种普遍的机制。从酵母到高等动植物，已经发现了一百多种不同的百
5、多种不同的GG蛋白偶联受体系统，这些受体系统分蛋白偶联受体系统，这些受体系统分别接受各种不同的配体刺激，如激素、神经递质、外别接受各种不同的配体刺激，如激素、神经递质、外激素激素( (pheromones)pheromones)、气味分子气味分子( (odorants)odorants)和光子和光子( (photons)photons)等。等。 18ZYY 制作到目前为止，各种到目前为止，各种GG蛋白偶联受体系统的激活蛋白偶联受体系统的激活都有着相似的时间秩序，可以用下面的描述来加以都有着相似的时间秩序，可以用下面的描述来加以说明。说明。1 1通过受体激活通过受体激活GG蛋白蛋白 2 2GG蛋
6、白与效应器分子之间的信号传输蛋白与效应器分子之间的信号传输 3 3跨膜产生的信号反馈跨膜产生的信号反馈 4 4反应中止反应中止 19ZYY 制作有证据表明：有证据表明：大量不同配体包括激素、神经递质和感觉刺激等在内，都能够通过大量不同配体包括激素、神经递质和感觉刺激等在内，都能够通过类似的机制跨膜传送信息，触发各种各样的细胞反应。类似的机制跨膜传送信息，触发各种各样的细胞反应。在不同类型的细胞中在不同类型的细胞中，cAMPcAMP通过激活蛋白激酶后使不同的蛋白底物磷酸化而引发通过激活蛋白激酶后使不同的蛋白底物磷酸化而引发各种各样的反应。其特异性可能主要由位于信号传导途径各种各样的反应。其特异性
7、可能主要由位于信号传导途径“ “前端前端”(”(Front Front end)end)的不的不同受体和同受体和GG蛋白所决定。蛋白所决定。对于一个给定的配体对于一个给定的配体，其受体会有几种不同的异构体，其受体会有几种不同的异构体( (IsoformIsoform) )，这些异构体对相这些异构体对相应配体有着不同的亲和力，同时对与其相关的特定应配体有着不同的亲和力，同时对与其相关的特定GG蛋白也有着不同的亲和力。研蛋白也有着不同的亲和力。研究人员已经分离到了究人员已经分离到了9 9种不同的肾上腺素能受体的异构体和种不同的肾上腺素能受体的异构体和1515种不同的种不同的5 5羟色胺羟色胺受体的
8、异构体。这些受体的不同异构体可能共存在同一细胞质膜中，也可能存在受体的异构体。这些受体的不同异构体可能共存在同一细胞质膜中，也可能存在于不同类型的靶细胞膜中。将信号从受体传送至效应器分子的异源三聚体于不同类型的靶细胞膜中。将信号从受体传送至效应器分子的异源三聚体GG蛋白也蛋白也存在多种形式，至少有存在多种形式，至少有2020种不同的种不同的GG 亚基、亚基、5 5种不同的种不同的GG 亚基和亚基和7 7种不同的种不同的GG 亚亚基已经被分离鉴定。基已经被分离鉴定。 20ZYY 制作刺激型刺激型GG蛋白蛋白( (Stimulatory, Stimulatory, a a Gs Gs protei
9、n) protein) 抑制型抑制型GG蛋白蛋白( (Inhibitory, Inhibitory, a a GiGi protein)protein)取决于取决于 亚基的性质。相同的刺激在一个细胞中能够激活亚基的性质。相同的刺激在一个细胞中能够激活GsGs蛋白，而在另蛋白，而在另一个细胞中却可能激活一个细胞中却可能激活GiGi蛋白。如肝细胞中，肾上腺素与蛋白。如肝细胞中，肾上腺素与 肾上腺素能肾上腺素能受体结合，激活受体结合，激活GsGs蛋白，产生蛋白，产生cAMPcAMP；相反，在平滑肌细胞中，肾上腺素相反，在平滑肌细胞中，肾上腺素与与 肾上腺素能受体结合，激活肾上腺素能受体结合，激活Gi
10、Gi蛋白，抑制蛋白，抑制cAMPcAMP产生。产生。21ZYY 制作cAMPcAMP是第一个被发现的第二信使，由它触发的是第一个被发现的第二信使，由它触发的反应至今仍在发现当中。除此之外，由反应至今仍在发现当中。除此之外，由GG蛋白偶联受体蛋白偶联受体激活的其它信号传导途径还有许多，我们将在下面的激活的其它信号传导途径还有许多，我们将在下面的章节中讨论几个例子。章节中讨论几个例子。22ZYY 制作神经递质乙酰胆碱结合到血管平滑肌细胞表面时，引起血管收缩，使血管变狭窄神经递质乙酰胆碱结合到血管平滑肌细胞表面时，引起血管收缩，使血管变狭窄；当外来抗原结合到肥大细胞表面时，会引起细胞分泌组胺，从而引
11、起变态反应的当外来抗原结合到肥大细胞表面时，会引起细胞分泌组胺，从而引起变态反应的发生。发生。这两个反应，一个导致收缩，另一个导致分泌，却都是由同样的细胞信使引这两个反应，一个导致收缩，另一个导致分泌，却都是由同样的细胞信使引起的。这种细胞信使是磷脂酰肌醇起的。这种细胞信使是磷脂酰肌醇( (PhosphatidylinositolPhosphatidylinositol, , PI)PI)的衍生物，的衍生物，PIPI是细是细胞膜组份中一种较小的分子，它不仅是脂质双分子层的结构成份，而且也是一系胞膜组份中一种较小的分子，它不仅是脂质双分子层的结构成份，而且也是一系列重要调节分子的前体。列重要调节
12、分子的前体。 23ZYY 制作当乙酰胆碱结合到平滑肌细胞表面或抗原与肥大细胞结合时，结合了配体的受体可激活异源三聚当乙酰胆碱结合到平滑肌细胞表面或抗原与肥大细胞结合时，结合了配体的受体可激活异源三聚体体GG蛋白，该蛋白，该GG蛋白接下来可激活效应器分子磷脂酶蛋白接下来可激活效应器分子磷脂酶C(C(PhospholipasePhospholipase C, C, PLC)PLC)。磷脂酶磷脂酶C C与腺与腺苷酸环化酶相似，也位于细胞膜内表面。磷脂酶苷酸环化酶相似，也位于细胞膜内表面。磷脂酶C C可水解可水解PIP2PIP2成为肌醇成为肌醇1,4,5,1,4,5,三磷酸三磷酸( (Inositol
13、Inositol 1,4,5-1,4,5-trisphosphatetrisphosphate, , IP3)IP3)和甘油二酯和甘油二酯( (diacylglyceroldiacylglycerol, , DAG)DAG)，二者都在细胞信号传导过程中起二者都在细胞信号传导过程中起着重要作用。着重要作用。经鉴定，由经鉴定，由GG蛋白激活的磷脂酶蛋白激活的磷脂酶C(PLC)C(PLC)是是PLCPLC ，以区别于以区别于PLCPLC 异构体，异构体，PLCPLC 是由受体型酪氨是由受体型酪氨酸激酶所激活酸激酶所激活( (见本节下文见本节下文) )。这两种异构体催化同一反应，但有着不同的性质。这两
14、种异构体催化同一反应，但有着不同的性质。 24ZYY 制作PKC实际上是一个家系，有些可单独被脂类形式的第二信使(如 DAG)激活，有些则需要在Ca2+作为其激活剂的情况下才能被激活( 酶名字中的“C”即来源于此)。同PKA(被cAMP所激活)一样，PKC 也是一种多功能的丝氨酸苏氨酸激酶，可将许多不同的蛋白底物 磷酸化。PKC在细胞生长与分化、细胞代谢和转录激活等细胞生命活动中起 着非常重要的作用，但大多数的作用机制还不甚明了。PKC在细胞生长控制中所起的重要调控作用，在对一种植物化合物 佛波酯(Phorbol esters)的研究中也得到了证实。Phorbol esters 能够激活多种正
15、常培养细胞的PKC功能，使细胞失去生长控制，暂 时具有恶性细胞的行为；当佛波酯从培养基中移走后，细胞又回复 到正常生长行为。与此相对照，已经遗传工程化、持续表达PKC的细胞，经过以上处 理，在体外培养时将出现永久性恶性表型，并对易感裸鼠具有致瘤 能力。 PLC水解PIP2后生成的DAG，它激活的效应器分子是蛋白激酶C(Protein kinase C, PKC)，它可以将靶蛋白分子上的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。 25ZYY 制作肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)是一种小的水溶性分子，能够迅速扩散。 在细胞膜中形成的IP3分子扩散进胞浆，与光面内质网表面IP3特异受体结合。光面内质网是各种细胞钙离子贮藏场所，其上面的IP3受体不仅仅是受体，而且也是四聚体的Ca2+通道。IP3与受体结合后通道打开，Ca2+扩散至胞浆，与各种靶分子结合，触发特异性反应的发生。IP3的作用是瞬间的，因为它很快就被酶解失活。 26ZYY 制作尽管钙离子在结构上与环核苷酸、肌醇磷酸等完全不同，而且也不是一种酶促反应合成的物质分子，但却和其它胞浆信使一样也具有同样重要的作用。在正常情况下，胞浆内的钙离子浓度是很低的，大约10-7M。与此相对应，在胞外空间或某些细胞器如光面内质网和线粒体内，钙离子浓度将比正常胞浆的钙离子浓度高一万倍。钙离子在许多重要的细胞生命活动中起着重
