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1、临床研究文献质量的 严格评价2主要内容n概述n随机对照研究文献的严格评价n其他类型研究文献的严格评价3一、概述n来源复杂n质量良莠不齐n应用时需要结合患者的具体 情况1、临床研究文献评价的重要性4n内部真实性n外部真实性（即适用性）n重要性2、文献评价的内容5真实性或效度（validity）是指研究收 集的数据、分析结果和所得结论与客观 实际的符合程度。真实性包括内部真实 性和外部真实性两个方面。真实性（validity）6 定义研究结果与实际研究对象真实情况的符合程度，回答一个 研究本身是否真实或有效。能正确反映研究人群真实状况的 研究结果，称之为具有内部真实性。影响因素研究环境条件；研究对
2、象范围（类型的多少）等因素。改善措施限制研究对象类型；限定研究的环境条件；限定干预措施。）内部真实性（internal validity）7v定义研究结果与推论对象真实情况的符合程度，又称普遍性 ，回答一个研究能否推广应用到研究对象以外的人群。有内部真实性的结果推广到靶人群以外的其他人群仍然 有效，称之为具有外部真实性。v影响因素 研究人群与其他人群的特征差异、研究对象类型等因素 的影响。v改善措施增加研究对象的异质性）外部真实性（external validity）8n没有内部真实性的结果必定没有外部真实性，具有内部真 实性的结果也未必都有外部真实性。n增加研究对象的同质性（如限制类型如年龄
3、、职业、体质 特征或疾病分型等），可改善内部真实性。n增加研究对象的异质性，可改善外部真实性。n在研究中经常将只有内部真实性而无外部真实性的结果任 意推广应用至靶人群以外的其他人群，导致张冠李戴、南 辕北辙、贻误时机。n在实际研究中需综合考虑研究对象的同质性和异质性问题 。）内部真实性与外部真实性的联系9抽样机遇内部真实性和 外部真实性病人总体（包括其他 设施中的病人）10实例：美国退伍军人高血压治疗临床试验n研究对象是143例3073岁退役军人，平均舒张压115 129mmHg，均无高血压并发症。研究设计严谨，采 用随机分组、双盲观察，研究对象始终配合很好，统 计学处理正确。研究结果发现采用
4、双氢克尿噻与利血 平联合用药能明显降低心、脑、肾等并发症。n该研究全过程采取措施防止了偏倚发生，因而公认其 结论内部真实性较高。但是，该结论对于女性或非退 役军人是否有效？对于舒张压不在115 129mmHg范 围内或已有高血压并发症的病人是否也有效呢？该研 究是无法解决这些问题的。11（1）内部真实性评价n研究结果是来自何种设计方案n有无对照以及设置是否恰当n对象选择是否合理（诊断、纳入与排除）n组间基线状况是否均衡可比、有无相关偏倚因 素存在以及是否采取了相应的防止或处理的措 施、依从性如何？n对相应的试验观测指标及资料所采用的整理、 统计分析方法是否恰当12（2）外部真实性（适用性）评价
5、n外部真实性、适用性、外推性n指研究结果或结论在不同人群、不同地 点和针对具体病例的推广应用价值。n如：大型临床试验证明使用-受体阻滞剂 对心力衰竭有益，而对一名伴有糖尿病的患 者是否有应适？13（2）重要性评价n指研究结果本身是否具有临床价值n包括临床重要性与统计学意义相方面， 两者应相互结合，缺一不可。n常需要借助于一些定性或定量指标来进 行n如：相对危险度降低率RRR，绝对危险度除 低率ARR、防止一例某种事件发生需要治疗 的病例数NNT，等。143、文献评价的基本步骤n明确评价目的n明确文献的研究类型n确定评价内容与顺序n选择评价方法及评价工具154、文献评价过程n明确评价目的n评价目
6、的不同，决定了评价内容和重点各有 侧重n疗效、病因、预后、诊断、卫生经济学评价n评价结果受评价者自身能力与水平的限制， 需要学习和掌握临床流行病学原则与方法， 以确保评价结果的真实性和结论的可靠性。164、文献评价过程n明确文献的研究类型n原始文献：随机对照研究、队列研究、病例 对照研究、现况研究等n二次文献：系统综述等174、文献评价过程n确定评价内容与顺序n按内部真实性、重要性与适用性的顺序对文 献展开评价184、文献评价过程n选择文献质量评价工具n清单类(checklist)n尺度类(scale)19二、随机对照试验文献评价n随机对照试验是评价干预措施是否有效、是否 利大于弊的“金标准”
7、。n随机对照试验的价值因其设计特点所决定。n随机对照试验的诞生是改变我们建立诊断、预 后和治疗的临床工作的基础。(Sackett).（一）基本概念202、随机对照试验优势n按随机化原则分配受试对象至不同的组 别，能控制已知或未知的混杂因素，使 结果可比。n为前瞻性临床试验，能确定受试对象的 标准，主动控制试验措施及确定效应的 标准，易于控制偏倚，使试验可重复。n随机对照试验与盲法结合，结果更具说 服力.（二）随机对照研究评价要点1、内部真实性评价2、重要性评价3、适用性（实用性）评价221、研究结果是否是真实的？1.是否采用了真实的随机法？是否采取随机隐匿 2.是否随访了纳入研究的所有患者？是
8、否报告了失 访情况？ 3.是否随机分配入组的所有患者都进行了分析？ 4.对照设置是否合理？是否采用了盲法？ 5.是否保证了组间基线状态的可比性 6.是否注意了辅助治疗的影响 7.选择的统计分析方法是否合适？23随机化与随机隐匿n随机化是指研究总体中每一个观察单位 均有同等的机会被选入试验组或对照组 。n随机化方法：随机数字表、计算机软件n随机隐匿：将随机化分配序列隐藏起来 ，以防止分配结局被负责纳入研究对象 者预先知晓。24为什么要进行随机分配隐匿n随机分配序列产生后，受试对象的入组情况就已 经确定。如果受试对象的选择者知道随机分配序 列，在病例选择过程中就预先知道下一个合格对 象的入组情况。
9、n有时，研究人员为了让具有某种特征的受试对象 接受某种干预措施以获得有益于该干预措施的结 果，就有可能改变随机分配序列，不按照事先产 生的分配序列分配对象，而导致选择性偏倚。25隐匿随机分配方案的方法n研究表明：与分配方案隐藏完善的试验相比， 未隐藏分配方案或方案分配隐藏不完善的试验 ，常常夸大治疗效果30-41%。n中心电话随机(central telephone randomization)n药房控制随机分配（pharmacy control of allocation)n编号或编码的容器(numbered or coded container)n按顺序编码、密封、不透光的信封（seria
10、lly numbered, opaque, sealed envelopes)常用随机方案隐藏的方法26随访与失访n治疗期与随访期的区别n随访与失访、退出、终止、剔除n失访：受试者找不到n退出：受试者主动退出试验，常由于副作用n终止：研究者终止受试者的试验，常由于副作用或 受试者违背方案n剔除：研究结束进行资料整理时，发现不合格者， 将其剔除不进行分析。27不完全结局数据n包含失访、中止、退出与剔除的数据均称为不 完全结局数据(incomplete outcome data)n参与了随机分组的患者是否全部进行了分析n报告与处理n假定治疗组所有失访者为阴性结果或发生了不良事 件，而对照组的所有失
11、访者为阳性结果或没有不良 事件，进行统计处理。28不完全结局数据n参与了随机分组的患者是否全部进行了 分析n意向性分析（intention-to-treat, ITT ）：根据研究对象最初分组的情况进行 分析，不考虑分组后发生的情况。n符合方案分析（per protocol analysis, PPA）29结论是否包括纳入研究的全部研究对 象内、外科治疗双侧颈动脉狭窄的随机对照试验 暂时性脑缺血发作、卒中或死亡组别 是 否 病人数外科手术组 43 36 79 (54.4%)内科药物组 53 19 72 (73.6%)2 =5.98 P=0.02 151外科手术的RRR=26%30结论是否包括纳
12、入研究的全部研究对 象内、外科治疗双侧颈动脉狭窄的随机对照试验 暂时性脑缺血发作、卒中或死亡组别 是 否 病人数外科手术组 43+15 36 94 (61.7%)内科药物组 53+1 19 73 (74.0%)2 =2.80 P=0.09 167外科手术的RRR=16.7%31研究对象流程图32盲法n盲法的重要性n盲法的设置n设置盲法的目的33随机分配方案隐匿与盲法比较n两者的作用目的、实施阶段与可行性不一样n前者目的是为了避免选择性偏倚，作用在受试 者分配入组之前，在任何随机对照试验中都可 实施。n后者的目的是为了避免受试对象和研究人员的 主观偏倚，作用在受试对象分配入组并接受相 应干预措施
13、后，并不是任何随机对照试验都可 全部实施。34基础治疗与基线情况n除考核的干预措施外，其他治疗是否相 同n两组间治疗前基本情况是否具有可比性n当样本含量小于200例时，即使执行了 严格的随机化程序，也有可能导致一些 基线情况不可比。35统计方法是否合理n多数临床研究存在的问题n统计方法的合理选择与研究设计、分析目的以及分 析的指标属性与分布类型有关。n亚组分析风险n基于全部受试人员得到的结论可靠性远大于只基于部分 人群分析的结论可靠性。n探索性亚组分析（事后）不可避免地带来偏性n但确证性亚组分析（事先设计）结果同样可靠。36无对照试验不能肯定干预措施的真正疗效n疾病自愈倾向n安慰剂效应X线照射
14、脑垂体治疗高血压，X线组17(25)假动作组14(18)n霍桑效应：指人们因为成了研究中特别感兴趣 和观察的目标而改变他们的心理和行为的一种 倾向。受试者只对特别注意产生兴趣而不是疗 法本身。合理设置对照37自然 转归安慰剂+霍桑效应传统疗法新疗法试验性治疗真实效应示意图38两种“有效”药物和一种安慰剂与不给药对 慢性瘙痒控制的比较n药物 瘙痒计分 缓解率%nPeriactin 27.6 44nTemaril 34.6 30n安慰剂 30.4 39n不给药 49.6 1939不合理的对照n历史对照n自身前后对照n同期非随机对照(按病人的意愿，两组分 属两个医院等)40非随机对照试验结果可信的条
15、件n某种疾病不容易误诊n其他因素不易影响疾病的进程n终点指标的判断明确(伤残、死亡)n既往治疗无能为力n如果一种新疗法明显改变了疾病的进程 ，而且在不同地区、人群及医生取得了 相似的结果。这种结论也是可信的。412、重要性评价n治疗效果的大小是多少？n治疗效果的精确度如何？n该结果是否有临床意义？42治疗的统计学效果n可信区间是按一定的概率估计总体参数 所在的范围。常用95%的概率进行估计n可信区间越宽，说明被估计的总体参数 可能的取值范围越宽；而越窄则说明总 体参数可能的取值范围越窄。n可信区间越宽，研究结果的精确度越差 ；反之则越好。43是否同时考虑临床意义和统计学意义n关心试验措施与对照措施差异有否统计 学意义，更要关心这种差异是否有临床 意义。n常用的效应指标有：绝对危险降低率(ARR)=Pc-Pe相对危险降低率(RRR)=(Pc-Pe)/ Pc需治疗人数(NNT)=1 / ARR44某项降血脂试验的疗效分析组别心梗发 生率RRRARRNNT试验组0.08 0
