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1、孕激素的临床应用 达芙通的特点和优势张 炜 复旦大学附属妇产科医院一、内源性孕激素的来源n非孕期 颗粒黄体细胞 泡膜黄体细胞n孕期 妊娠黄体：妊娠早期 滋养层：孕69周后主要来自胎盘合体 滋养细胞 二、孕激素的生理作用n主要作用：雌激素拮抗 使增殖期子宫内膜转化为分泌期 通过负反馈调节，影响垂体促性腺激 素的分泌 维持妊娠n乳腺： 与雌激素协同促进乳房发育n其它作用 体温调节 水钠调节基础体温、激素水平与子宫内膜基础体温、激素水平与子宫内膜1 114 2814 28基础基础 体温体温垂体垂体 激素激素卵巢卵巢 激素激素卵巢卵巢内膜内膜卵泡黄体黄体雌激素雌激素孕激素孕激素FSHFSHLHLH月经
2、月经卵泡期卵泡期 排卵期排卵期黄体期月经黄体期月经天数天数Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.天然孕激素 天然存在人工合成孕激素 结构与孕酮或睾酮相关三、孕激素的分类17-羟基孕酮 19-去甲睾酮 醋酸甲羟孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸环丙孕酮 甾烷 甲基炔诺酮 诺孕酯 孕二烯酮 19-去甲孕酮 曲美孕酮 雌烷 炔诺酮 =醋酸炔诺酮 (NETA) 烯丙雌醇 黄体酮逆转孕酮 地屈孕酮孕激素孕激素制剂种 类 性 能制剂规格 作用持续时间雌素活性 雄素活性 抗雌素 抗雄素 天然孕酮黄体酮 针剂10mg/支 1天20mg/支微囊型孕酮
3、口服制剂100mg/片 1天 效能为剂量的1/10 孕酮衍生物甲羟孕酮 片剂2mg,100mg/片 1-3天(安宫黄体酮) 针剂150mg 1-4天甲地孕酮 片剂1mg/片 1-3天(妇宁片)氯地孕酮 片剂2mg/片6mg/片已酸孕酮 弱 弱 针剂125mg/支 10-14天醋酸环丙孕酮 片剂1mg/片 19去甲睾酮衍生物炔诺酮 弱 片剂 0.625mg/片 1-3天(妇康片)18甲基炔诺酮 片剂0.3mg/片 1-3天异炔诺酮 片剂2.5mg/片5mg/片 1-3天天然孕激素生产从山药或大豆中 提取薯蓣皂甙元黄体酮地屈孕酮口服黄体酮 须微粒化后才可被生物利用 甾体负荷大 非-孕激素样代谢产物
4、 嗜睡 地屈孕酮 口服低剂量生效 甾体负荷小 单一的孕激素效应 专利技术 九个步骤 九个月时间 花费昂贵 孕激素的结构比较孕激素的结构比较黄体酮和地屈孕酮黄体酮和地屈孕酮Schindler et al Maturitas 46, Suppl. 1, 87, 2003OCH3HCH3COCH3OHCH3COCH3CH3地屈孕酮黄体酮n n碳原子碳原子6-76-7之间多了一个双键之间多了一个双键n n9 9、1010位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向地屈孕酮CH3COCH3CH3OH孕激素雄激素 样作用糖皮质激 素样作用 地屈孕酮MPA+ 孕酮+地屈孕
5、酮与醋酸甲羟孕酮（ MPA）比较醋酸甲羟孕酮(MPA)CH3 CH3O6OCOOCOCH3CHSchindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.CH3O? 10OOHCCH地屈孕酮与炔诺酮比较炔诺酮孕激素雄激素 样作用雌激素 样作用 地屈孕酮 炔诺酮+ 孕酮Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.地屈孕酮CH3COCH3CH3OH黄体酮和孕激素类药物的生物活性孕激素类药物PAnti-EEAGlucoCAnti-MC孕酮+地屈孕酮+ +醋酸环丙孕酮( 17-羟孕酮)+ +甲羟孕酮 ( 17-羟孕
6、酮)+ +炔诺酮（19-去甲基睾酮）+左炔诺孕酮 （19-去甲基睾酮）+Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16P: 孕激素活性 Anti-E:抗雌激素活性 E:雌激素活性 A:雄激素活性 GlucoC: 糖皮质激素活性 Anti-MC:抗盐皮质激素活性 内膜 转转化抗 Gn抗 EE同化抗雄糖皮质质 激素抗盐盐皮 质质激素 天然孕酮 17羟羟孕酮酮 衍生物类 二甲去氢氢孕 酮酮 醋氯氯地孕酮酮醋环环丙孕酮酮醋甲地孕酮酮醋甲孕酮酮 各种孕激素的生物学活性比较各种孕激素的生物学活性比较19去甲睾酮酮 类类内膜 转转化抗 Gn抗 EE同化抗雄糖皮
7、质质 激素抗盐盐皮 质质激素 炔诺酮诺酮+-去氧炔诺酮诺酮+-炔诺诺醇 + + -左炔诺诺孕酮酮+-+-诺孕酯+-+-地索高诺酮+-+-?-孕二烯酮烯酮+-+-+地诺孕索 Dienogest+-+-非绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分总体形态学评分不使用孕 激素炔诺酮dl-甲基炔 诺酮醋酸甲羟 孕酮地屈孕酮孕酮孕激素有效促使绝经期女性子宫内膜转入分泌期达芙通用药后 子宫内膜形态图（2）中晚分泌期 间质蜕膜样细胞（HE 200倍）达芙通用药后 子宫内膜形态图（2）中晚分泌期 间质蜕膜样细胞（HE 200倍）孕激素种类每日剂量 炔诺酮0.35 mg醋酸甲羟孕酮，MPA5 mg 地屈孕酮
8、10 mg微粒化黄体酮200 mgKing RJ, Whitehead MI Fertil Steril. 1986 Dec;46(6):1062-6. 比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达 到分泌期的剂量1. Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16. 2. Cagnacci A et al. Maturitas. 2004;48:456-462.常用孕激素制剂的差异孕激素地屈孕酮MPA炔诺酮 雄激素样作用 1无轻度有 雌激素样作用 1无无代谢物有糖皮质激素样作用 1无有无HDL无影响 (减少雌激素 作用) (雄激素作用)糖代谢无影响 糖耐
9、量 糖耐量对乳房的作用用于治疗 乳房涨痛 乳房涨痛 组织培养液中 生长 中枢神经系统（CNS ） 2 焦虑 抑郁与对照组相似地屈孕酮地屈孕酮药理学特征 20mg/d不影响内源性血浆孕酮水平Balasch J, Vanrell J, Rivera F et al. Fertil Steril 1980;34(1):21-23.-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 1620151050 时间（天数） 孕酮的血药浓度（ng/ml ） 排卵 月经 达芙通20mg/d 对照组推荐剂量范围内，不抑制女性排卵, 无升BBT作用四、孕激素的基本用法u 单孕激素u 雌、孕激素序贯疗法u
10、雌、孕激素联合周期法u 雌、孕激素联合连续法各种各种HTHT方案的示意图方案的示意图使用雌激素使用雌激素 使用孕激素使用孕激素A A 连续序贯法连续序贯法 B B 周期序贯法周期序贯法 C C 连续联合法连续联合法 D D 周期联合法周期联合法五、孕激素的临床应用n 功血n 闭经和月经失调n 黄体功能不足n 痛经n 子宫内膜增生症及内膜息肉n 先兆流产和习惯性流产n 子宫内膜异位症n 经前期综合征n 辅助生殖治疗n 围绝经期激素补充治疗 月经初潮后的最初2年,50-80%为无排卵周期 部分排卵周期 排卵周期 围绝经期：约20的绝经过渡期妇女出现无排卵功血。Caruso-Nicoletti M
11、et al. Ital J Ped 2003; 29:110-113.n无排卵型功血 青春期：HPO轴不成熟 围绝经期：HPO轴功能衰退n有排卵型功血 黄体功能不全1. 功 血无排卵功血的内膜特性雌激素过度刺激，无孕激素拮抗 子宫内膜增殖/增生 雌激素的影响：子宫内膜血管增多，血管生成，前列 腺素形成缺少孕激素稳定和转化内膜的作用 溶酶体不稳定 内膜脆性增加 不规则脱落A. Jakimiuk 12.ISGE Congress, 2006功血治疗-止血n n 内膜萎缩法（内膜内膜萎缩法（内膜7mm,7mm,出血量大）出血量大） 妇康片妇康片: :止血效果好，但肝功影响大。止血效果好，但肝功影响大
12、。8 8 q12h-q8hq12h-q8h，血，血 止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量）止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量） MPA:MPA:止血效果略逊妇康片，对肝功影响小。止血效果略逊妇康片，对肝功影响小。6 610mg10mg， q8hq8h，止血后递减，止血后递减n n 内膜脱落法（内膜内膜脱落法（内膜PV progesteroneBecause of OHSS risks with HCG, IM progesterone seems to be the drug of choice 黄体期和孕早期黄体支持黄体期和孕早期黄体支持用药方法n受精卵移植后开始使用 达芙通
13、10mg，Tid 黄体酮注射液3050mg，qd，im 黄体酮胶丸：200mg, tid, po11.达芙通用于激素补充治疗n 芬吗通 1/1017E21mg地屈孕酮10mg142817E22mg地屈孕酮10mg1428芬吗通 2/10地屈孕酮5mg128Stevenson J et al. Climacteric 2005; 8:352-359芬吗通 1/10 、芬吗通 2/10和血脂代谢研究设计: 双盲，安慰剂对照，前瞻性，随机化研究对象: 绝经后妇女, N=579治疗: 安慰剂；1 mg 雌二醇联合5 或10 mg 地屈孕酮2 mg雌二醇联合10 或20 mg地屈孕酮治疗时间:4周为一个周期，共26个周期Stevenson J et al. Climacteric 2005; 8:352-359芬吗
