脓毒症失和谐现象及对策

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1、脓毒症的免疫“失和谐”现象及对策1仅供医学科学交流 UTI201202中山大学附属第一医院管向东脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料脓毒症的流行病学资料全身炎症反应与免疫抑制全身炎症反应与免疫抑制内容提要内容提要2仅供医学科学交流 UTI201202ICU严重脓毒症年发生率中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期8.68%巴西德国中国27.3%11%3仅供医学科学交流 UTI201202ICU脓毒症患者的死亡率Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al. Crit Care Med 2006; 3

2、4:3443534仅供医学科学交流 UTI201202SIRS标准： 体温38 或90次/分 呼吸20次/分，或高通气使 PaCO212000/mm3或 10%感染引起的SIRS 已证实或疑似的感染 2项SIRS标准脓毒症伴器官功能障碍 Cr 升高 INR升高 精神状态改变 乳酸升高 低血压，对液体复苏有反应严重脓毒症伴低血压 对液体复苏失去反 应（30cc/Kg）SIRSSepsisSevere SepsisSeptic ShockJoan.Li, et al. Hospital Practice, Volume 39, Issue 3, August 2011,ISSN-2154-8331

3、脓毒症的进展及诊断标准5仅供医学科学交流 UTI201202脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料脓毒症的流行病学资料内容提要内容提要全身炎症反应与免疫抑制全身炎症反应与免疫抑制6仅供医学科学交流 UTI201202脓毒症是如何发生的？7仅供医学科学交流 UTI201202线粒体功 能障碍凋亡 免疫麻痹PAMPsDAMPsPRRs细菌1.PAMPs和DAMPs 与PRRs结合3.临床脓毒症 免疫学网络效应中性粒细胞、 淋巴细胞、树 突状细胞激活NO释放 血管舒张凝血补体活化细胞因子 释放2.诱导炎症反应微生物引爆不同的“瀑布”反应

4、相互影响 导致脓毒症发生Reetta H.et al, Journal of Infection (2011) 63, 407e4198仅供医学科学交流 UTI201202反应平衡 病原体清除 组织恢复完全恢复传入迷走神经传出迷走神经宿主细胞 先天性免疫反应细胞因子释放抑制 通过免疫细胞上的a7 胆碱能受体过度炎症反应 细胞因子调节机制 凝血激活 补体激活免疫抑制 TLR信号抑制 免疫细胞凋亡早期死亡 急性器官功能障碍晚期死亡 继发再次感染PAMPsTLRsDAMPsM受体脾反应失衡脓毒症发生的中心环节 促炎反应和抗炎反应机制的失衡van der Poll T. Lancet Infect D

5、is 2008;8:32-439仅供医学科学交流 UTI201202脓毒症的关键因素van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-43 10仅供医学科学交流 UTI201202脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料脓毒症的流行病学资料内容提要内容提要全身炎症反应与免疫抑制全身炎症反应与免疫抑制11仅供医学科学交流 UTI201202思 考12仅供医学科学交流 UTI201202林洪远,盛志勇.中国危重病急救医学 2004年2月第16卷第2期1.淋巴细胞(包括B细胞和T细胞 ，特别是CD细胞)

6、及树突状细 胞的加速凋亡2.凋亡细胞的吸收引起抗炎细 胞因子Il-10和TGF-的释放3.活化细胞表面分子 （如HLA-DA）的表达下调， T细胞“消耗”，以及抑制细胞（ 如调节T细胞）的增加因素免疫抑制的影响因素免疫抑制Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:13496213仅供医学科学交流 UTI201202细胞凋亡的发病机制脓毒症的免疫抑制主要是特 异性免疫功能的抑制林洪远,盛志勇.中国危重病急救医学 2004年2月第16卷第2期脓毒症中某些促炎细胞因子 ，如TNF-a、Fas配体(FasL) 、颗粒酶，以及肾上腺糖皮 质激素是引发

7、细胞凋亡加速 的主要诱导物通过激活细胞浆内的一种被 称作caspase的蛋白实现14仅供医学科学交流 UTI201202脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:13496215仅供医学科学交流 UTI201202脓毒症患者同时存在 非特异性全身炎症反应亢进和特异性免疫功能下降Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:134962 林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期16仅供医学科学交流 UTI201202促炎介质的级联释放推动了

8、全身炎症反应的发生Systemic inflammatory response syndrome. British Journal of Suqery 1997,84920-935巨噬细胞中性粒细胞内皮细胞平滑肌细胞氧自由基 前列腺素 白三烯 血栓素、NO补体趋化因子内皮素LPSTNF-a血小板毛细血管渗漏TNF-a、IL-1、IL-6是关键的炎症始动因子 各种介质相互作用，引发级联反应，增强炎症过程。不断增强的炎症和凝血过程导致大量炎性 细胞和内皮细胞凋亡、血栓形成、微循环功能破坏,同时大量二级介质释放,如花生四烯酸代谢 产物、氧自由基、一氧化氮等，直接导致生理紊乱，造成严重的临床后果，导致

9、MODS的产生 17仅供医学科学交流 UTI201202院内严重脓毒症死亡(n=30)院内严重脓毒症存活(n=49)血浆HMGB1(ng/ml)住院天数P=0.001在遭受LPS、TNF-a仅或IL-1等刺激后，活化的单核-巨噬细胞可释放出大量 HMGB1。在攻击后916 h，血液中HMGB1水平显著升高，并可持续至发病后1周 HMGB1也可激活单核细胞、中性粒细胞，促进多种细胞因子产生；并进一步刺激 细胞分泌更多的HMGBl；进而导致机体炎症反应的级联效应HMGB1在机体炎症反应中扮演着“晚期”介质的角色， 加剧并延长机体炎症反应过程1.Angus DC, et al.Crit Care M

10、ed. 2007 Apr;35(4):1061-7 2.姚咏明.中国急救医学2009年8月第29卷第8期18仅供医学科学交流 UTI201202全身炎症反应持续存在的可能因素Stearns-Kurosawa DJ, et al, Annu Rev Pathol 2011; 6:19 48 中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版19仅供医学科学交流 UTI201202中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版亢进的炎症反应SIRSSepsisSevere SepsisSeptic Shock亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线20仅供医学科学交流 UTI201202I

11、L-6及IL-10两种促炎及抗炎细胞因子间具有明显相关性Ivan Gunjaca, et al. Inflammation, Vol. 35, NO. 2, April 2012SAP/Mild入院后前3天血浆细胞因子平均浓度 IL-10与IL-6相关性, r=.79640,P=0.0001死亡和手术干预分层后细胞因子水平21仅供医学科学交流 UTI201202促炎和抗炎因子的联合评分更能预测脓毒症 患者的预后D. Andaluz-Ojeda et al. / Cytokine 57 (2012) 332336在第3天及第28天，IL-6、IL-8和IL-10联合评分较单个细胞因子 评分的死亡

12、危险度高2-3倍 这可能代表一种新的监测手段以指导脓毒症的治疗22仅供医学科学交流 UTI201202脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料脓毒症的流行病学资料内容提要内容提要全身炎症反应与免疫抑制全身炎症反应与免疫抑制23仅供医学科学交流 UTI201202林洪远等中国危重病急救医学，2003，15(3)：135138逆转脓毒症免疫抑制是通过上调促炎细胞因子或下调抗炎细胞因子来实现的吗?免疫功能获明显改善且存活的患者，两种主要促炎细胞因子TNF-a和IL-6 不但没有 增加反而下降，其中IL-6 下降最显著; 死亡患者细胞因子没有

13、明显变化, 其中促炎细胞因子甚至呈现持续升高的趋势24仅供医学科学交流 UTI2012023 Trials3 Trials5 Trials入组患者数抗炎治疗失 败的因素试验因子无效试验因子剂量不足干预时间不恰当患者混杂因素太多单一治疗效果不好Jean-Louis V, et al. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:10849325仅供医学科学交流 UTI201202 无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期脓毒症免疫紊乱治疗策略 抗

14、炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。 脓毒症免疫炎症反应紊乱的发生机制要求对抗炎和免疫刺激药物进行恰当的选择，这是成功治疗的关键26仅供医学科学交流 UTI201202免疫调节药物的选择林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期27仅供医学科学交流 UTI201202乌司他丁的生化性质来源于肝脏乌司他丁是从健康男性尿液中分离提取的分子 量为67KD 的一种糖蛋白等电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白28仅供医学科学交流 UTI201202C端K区 ：抑制多种水解酶N端K

15、区：抑制组织蛋白酶G 和弹性蛋白酶O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合， 稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、 粒细胞、淋巴细胞的结合力Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):11629乌司他丁的分子结构仅供医学科学交流 UTI201202酶的分类酶的名称抑制50%酶活性的UTI浓度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8-糜蛋白酶9.4粒细胞弹性蛋白酶5.6组织蛋白酶G15.7纤溶酶34.7胰弹性蛋白酶1,675肠激酶3,000脂酶脂肪酶230糖类水解酶透明质酸酶75淀粉酶2,500乌司他丁抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透

16、明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强乌司他丁抑制多种水解酶30仅供医学科学交流 UTI201202主要信息2的故事点：乌司他丁抗炎机制1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003) 2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560564 (1997) 3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2