第五章 细胞因子 n什么是细胞因子 n细胞因子：由细胞（免疫细胞、非免疫 细胞）合成分泌的，具有生物活性，能调 节细胞生长、分化，并参与免疫调节的低 分子量蛋白质或多肽的统称第一节第一节 细胞因子的共同特性细胞因子的共同特性The Common Properties of Cytokines 一、理化特性1. 低分子量，200 个左右的氨基酸 2. 多数以单体形式存在，少数为双 体形式 3. 细胞因子间无明显同源性 二、分泌特点 1.大多通过自分泌、旁分泌或内分 泌方式短暂性地产生和发挥作用 自分泌 autocrine内分泌 endocrine血液循环远距离作用旁分泌 paracrine作用于比 邻细胞作用于分泌 细胞自身细胞因子的作用方式2.一种细胞因子可由多种细胞产 生； 一种细胞也可产生多种细 胞因子 例如： 3、分泌的短暂性与自限性 • 细胞因子一般无前体状态的储存 ；相应的细胞受到刺激后，启动 细胞因子基因转录• 转录的过程通常十分短暂，且细 胞因子的mRNA 极易被降解，表 现为合成的自限性三、作用特点1. 需与靶细胞上的高亲和力受体特 异结合后，才发挥生物学效应， 且不受 MHC 限制；2. 多效性： 一种细胞因子可对多种靶 细胞发挥作用，产生多种不同的生物 学效应。
肥大细胞胸腺细胞BIL-4多效性活化、 增殖、 分化增殖增殖3. 重叠性： 几种不同的细胞因子 可与一种靶细胞发生作用，产生 相同或相似的生物学效应 4. 协同效应： 一种细胞因子可增 强另一种细胞因子的某些生物学 作用 5. 拮抗效应： 一种细胞因子可抑 制另一种细胞因子的某些生物学 作用 IL-2、 IL-4 、 IL-5IL-4 + IL-5B细胞IL-4IFN-拮抗性重叠性协同性均有刺激B细 胞增殖的功能更有效地诱导 IgE类别转换IFN- 阻断IL-4诱 导类别转化的作用 ，IL-4抑制IFN- BBB6. 级联效应： 一种细胞因 子可由另一种细胞因子诱 导产生，同时可诱导其他 细胞因子的产生微量高效性 网络性n多效性 n重叠性n协同效应n拮抗效应 n级联效应 一、细胞因子的种类（一）按产生CK的细胞类型分类1. 淋巴因子（lymphokine）: IL-2~6，9~14，IFN- γ，TNF-β2. 单核因子（monokine）: IL-1，6，8，TNF-α3. 其他细胞产生的CK：EPO，SCF第二节第二节 细胞因子的分类与功能细胞因子的分类与功能 Families and function of Cytokines （二）按CK的传统命名与功能分类. 白细胞介素（interleukin, IL）• 干扰素（interferon, IFN）• 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）• 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）• 生长因子（growth factor, GF）• 趋化因子（chemokine）二、细胞因子的功能 1、白细胞介素（IL）n指在白细胞或免疫细胞之间相互作用的细胞因 子。
（1979 年第二届淋巴因子的国际 会议命名）现在已经报道的有29种：如 IL-1 、IL-2、…… 研究表明，许多IL • 不仅介导白细胞相互作用； • 还参与其它细胞的相互作用 ： 如： 造血干细胞、血管内皮 细胞、 纤维母细胞、 神经细胞、成骨和破骨 细胞等的相互作用 2、集落刺激因子 （CSF）能够刺激多能造血干细胞和不同 发育阶段的造血干细胞增生、分 化，在半固体培养基中形成细胞 集落的细胞因子根据它们的作用范围，分别命名为： –① 粒细胞-巨噬细胞集落刺 激因子 GM-CSF –② 单核细胞-巨噬细胞集落 刺激因子 M-CSF –③ 粒细胞集落刺激因子 G- CSF –④ 细胞生成素 EPO –⑤ 干细胞生长因子 SCF –⑥ 血小板生成素 TPO是最先发现的细胞因子 1957 年， Isaacs 等人发现病毒感染的细胞产生一种 因子，可抵抗病毒的感染扰病毒的复制，因而命名为干 扰素 3、干扰素(IFN)4、肿瘤坏死因子(TNF)n是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞 因子n根据其来源和结构分为三种，即： TNF-α：由单核巨噬细胞产生TNF-β：活化的T细胞产生，又名淋巴毒素TNF-γ： NK细胞和靶细胞同时释放，选择 性与靶细胞结合并杀灭之。
nTNF可引起发热和炎症反应： 大剂量TNF-α可引起恶液质，呈进行性消 瘦 5、生长因子(GF):n具有刺激细胞生长作用的细胞因子 ，包括 ： ① TGF-β 转化生长因子 TGF ②表皮生长因子 EGF ③血管内皮生长因子 VEGF ④血小板衍生的生长因子 PDGF ⑤成纤维细胞生长因子 FGF ⑥胰岛素样生长因子 IGF 6.趋化因子 n由白细胞及造血微环境中的基质细 胞分泌，具有对中性粒细胞、单核 细胞、淋巴细胞、酸性粒细胞和碱 性粒细胞的趋化和激活作用 第三节 细胞因子受体 （Cytokine Receptors ）细胞因子受体为跨膜糖蛋白：膜外区（细胞因子结合区）；跨膜区（富含疏水性氨基酸区） ；胞质区（信号转导区）细胞因子受体与其它膜 表面受体一样，均由3个 功能区组成： n细胞因子都是通过与靶细胞表面 高亲合力的特异性受体结合后才 能发挥其生物学效应 n细胞因子受体存在有 单链 双链 三链 不同形式的结构 细胞因子受体的分类：免疫球蛋白基因超家族 I型细胞因子受体家族 II型细胞因子受体家族 III型细胞因子受体家族 趋化性细胞因子受体家族Receptors for various cytokines showing common subunits可溶性细胞因子受体存在: 血清、尿液等体液。
种类：IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、 IL-7、IL-8、G-CSF、GM-CSF、IFN-、 TNF等有可溶性受体主要功能 1．转运和稳定细胞因子：结合后可避免 细胞因子被蛋白酶水解； 2．下调细胞因子的效应，但是sIL-6Rα 有促进作用第四节 细胞因子的生物学活性（一）抗细菌作用 （二）抗病毒作用 （三）调节特异性免疫应答 （四）刺激造血 （五）促进血管生成（一）抗细菌作用细菌细菌→→巨噬细胞巨噬细胞 → → IL-1IL-1、、TNFαTNFα、、 IL-6IL-6、、 IL-8IL-8和和IL-12IL-12CD54CD62E血管内皮IL-8IL-1 IL-6 TNF-IFN- TNF-IFN-T细胞单核细胞中性粒细胞巨噬细胞血液组织细胞因子在炎症反应中的作用IL-1 TNF-（二）抗病毒作用病毒病毒→→机体细胞机体细胞 IFN-αIFN-α，，IFN-βIFN-βIFN- 的 抗 病 毒 作 用病毒病毒复制抑制病 毒复制信号转导IFN-IFN-诱导蛋白 诱导刺激胞核 胞核 （三）调节特异性免疫应答n主要由抗原活化的T淋巴细胞分 泌，调节淋巴细胞的激活、生长 、分化和发挥效应。
IL-2,IL-15IL-2,IL-15→→T T细胞；细胞； IL-4,IL-6,IL-13 →IL-4,IL-6,IL-13 → B B细胞；细胞； IFN-γ →IFN-γ →巨噬细胞巨噬细胞IFN-免疫生物学效应活化 Th1细胞NK 细胞促进： MHC -II表达，抗 微生物活性， 抗肿瘤活性 TNF-合成， Fc表达巨噬细胞B 细胞病毒感染细胞T 细胞促进： IL -2产生 IL- 2R表达 增强 IV型超敏反应 移植物排斥反应 细胞毒性IFN-促进： IgG3和IgG2a的产生 抑制 CD23表达 IgE产生促进： 活化 杀伤NK细胞抑制 病毒复制、扩增（四）刺激造血 n由骨髓基质细胞和T细胞等产生 刺激造血的细胞因子，在血细胞 的生成方面起重要作用（五）促进血管生成IL-8、FGF、VEGF、EGF、PDGF等第五节 细胞因子在临床上的应用一. 细胞因子与疾病的发生1. 参与感染引起的炎症反应 如: TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等细 胞子2. 促进肿瘤细胞生长和转移如：TGF-β、IL-10 、IL-6等细胞因子 3. 介导移植排斥反应如：IL-2、IFN-γ等细胞因子。
4. 介导免疫性疾病 (1) 免疫缺陷 如：IL-2受体γ链基因(X染色体)突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞 因子功能障碍2) 超敏反应如：IL-4、 IFN-γ等细胞因子3) 自身免疫性疾病如：IFN-γ、IL-2等细胞因子二. 细胞因子与疾病的诊断及治疗 （一）细胞因子检测方法1. 生物学检测法：2. 免疫学检测法：3. 核酸分析技术：（二） 诊断 --- 缺少特异性IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等缺失 --- T细胞活化及功能缺陷；TNF-α（血清）↑--- 类风湿关节炎、感染性休克等；IL-1、IL-6及TNF-α（关节囊滑液）↑--- 类风湿关节炎；IL-1（血清）↑--- 慢性血清病、免疫复合物肾病等；sIL-2R（血清）↑--- 白血病、多发性硬化、 AIDS、移植排斥反应等三） 治疗治疗方式：A. 细胞因子补充疗法B. 细胞因子阻断疗法（1）治疗炎症反应（2）治疗恶性肿瘤（3）治疗自身免疫性疾病（4）治疗移植排斥（5）治疗造血系统疾病§细胞因子抑制剂 用于治疗炎症，自身免 疫病，移植排斥，休克可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症细胞因子的基因治疗制剂类型：裸DNA—重组及包裹质粒；导入细胞—癌细胞、淋巴细胞、树突状 细胞。
应用范围：1. 抗肿瘤；2. 抗病毒感染；3. 治疗自身免疫病 部分用于临床的细胞因子及其抑制剂EPO:恶性肿瘤或化疗导致的贫血、慢性肾功 衰竭导致的贫血、失血后贫血G-CSF:化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓 移植、 白血病、再生障碍性贫血、AIDSGM-CSF:化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓 移植、再生障碍性贫血、AIDS、MDS IFN-α: 恶性肿瘤、白血病、肝炎、AIDS、 Kaposi肉瘤 IFN-β: 多发性硬化症 IFN-γ: 恶性肿瘤、类风湿关节炎、感染性疾病 、慢性肉芽肿过敏性皮炎、生殖器疣 IL-2 : 恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂 IL-11: 恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症sTNFR-I:类风湿关节炎 思考题1. 细胞因子的分类及生物学活性有哪些 ？ 2．试述细胞因子的共同特性。
3．简述细胞因子受体的分类及其结构 特点 4．细胞因子的临床应用。