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1、 第十五章第十五章 肝肝 功功 能能 不全不全HHepatic insufficiencyepatic insufficiencyn各种致肝损伤因素肝细胞 （ 肝实质 细胞、非实质细胞 ）严重受损肝代谢 、分泌、合成、解毒、免疫功能障碍 黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、 脑病等临床综合征肝肝非实质细胞 - 肝巨噬细胞（枯否细胞） 、 肝星形细胞（贮脂细胞）、肝相关淋巴细胞（Pit细胞）、肝窦内皮细胞。肝功能不全(hepatic insufficiency) 概念：肝功能衰竭（hapatic failure)一般指肝功能不全晚期阶段，主要临床表现为脑病与肾功能衰竭。第二节 肝性脑病 （hepa
2、tic encephalopathy)概念：是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重神经精神综合征。临床上也称肝昏迷（肝昏迷（hepatic comahepatic coma ）内 源 性外 源 性病 因常见于暴发性病毒性肝炎 、急性中毒性或药物性肝 炎、妊娠期急性脂肪肝门脉性或血吸虫性肝硬化 失代偿期、肝癌晚期诱 因不需要明显病理变化肝细胞广泛损伤或坏死门体分流（门脉高压）临床经过急性发作，预后很差 慢性经过，可反复发作分类与分期分类：二、肝性脑病的发病机制n氨中毒学说n假性神经递质学说n氨基酸失衡学说nGABA学说n其它神经毒质作用1、血氨增高的原因 产生增多产生增多清
3、除减少清除减少 2、氨对脑组织的毒性作用（一）氨中毒学说 （ammonia intoxication hypothesis ）（1 1）尿素合成减少，氨清除不足）尿素合成减少，氨清除不足1、血氨增高的原因肝功能严重障碍时：n尿素合成：由于物质代谢障碍ATP合成，酶系统严重受损、各种底物缺失鸟氨酸循环障碍尿素合成氨清除血氨n侧枝循环形成：由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后肠氨绕过肝脏直接进入血液血氨1、血氨增高的原因（2）氨的产生增多：n主要来源：肠道n次要来源：肾脏和肌肉（禁食时 ）肠道正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中 约3.5克来自尿素。 肝功能不全时：n肝硬化门脉回流受阻肠粘
4、膜淤血水肿消化吸收 残留蛋白 NH3 肠蠕动细菌丛生释放酶n上消化道出血入肠蛋白NH3 n合并肾功能障碍氮质血症弥散入肠道的尿素 NH3 肾脏（碱性环境下）碱中毒NH NH 3 3刺激呼吸中枢刺激呼吸中枢通气过度通气过度 呼吸性碱中毒利尿剂使用不当利尿剂使用不当 代谢性碱中毒肌肉（活动）肠内pH高低直接影响肠氨的吸收，影响血氨的水平：NH3 + H+ NH4+ 随粪排出肠内pH 5.0，血液向肠腔内排 泌NH3， 称酸透析。（1）干扰脑细胞能量代谢2、氨对脑的毒性作用 氨与-酮戊二酸结合谷氨酸，直接消耗 了-酮戊二酸，三羧酸循环受阻。 氨与-酮戊二酸结合谷氨酸，消耗大量 NADH，呼吸链递氢受
5、阻ATP生成减少。 氨与-酮戊二酸结合谷氨酸 + NH3 谷氨酰胺，直接消耗ATP。 氨抑制丙酮酸氧化脱羧乙酰COA生成三羧酸循环受阻。（1）干扰脑的能量代谢（2）使脑内神经递质发生改变兴奋性递质（谷氨酸、乙酰胆碱谷氨酸、乙酰胆碱）减 少抑制性递质（谷氨酰胺、谷氨酰胺、 - -氨基丁酸氨基丁酸） 增 多谷氨酸 -氨基丁酸 琥珀酸半醛早期降低：病人兴奋谷氨酸 + NH3 谷氨酰胺，直接消耗谷氨 酸 -GABA生成 pH，GABA转氨酶 -GABA分解 晚期升高：病人抑制高浓度氨抑制GABA转氨酶， -GABA分解 -氨基丁酸（ -GABA）：脱羧酶转氨酶 pH6.0pH8.0（3）氨对神经细胞质
6、膜的作用NH3干扰 Na+- K+ 泵活性或与K+竞争，影响Na+- K+在神经细胞膜内外的分布干扰神经冲动传导NH3 线粒体内膜上膜通透转换孔 (permea-bility transition pore,PTP)开放， 线粒体跨膜电位下降或消失线粒体肿胀真性神经递质 假性神经递质 二者结构相似，功能相差10倍左右（二）假性神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis)1、假性神经递质如何产生 ： 2、假性神经递质如何引起肝性脑病： 取代正常神经递质，影响中枢功能如：取代脑干网状结构上行激动系统神经原神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持 昏迷 ；取代锥体外系
7、神经原神经递质 朴击样震颤，共济失调（三）氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis) 表现为芳香族氨基酸(AAA)，支链氨基酸(BCAA)，BCAA/AAA的比值降低。正常为33.5肝性脑病为0.61.2AAA 分 解 摄 取正 常 BCAAInsulin 灭 活 降 解 glucagon肝 脏 肌肉、脂肪组织 血浆氨基酸失衡的原因（1）胰岛素/胰高血糖素比值胰高血糖素促进组织蛋白分解AAA产生 血浆AAA （2）肝功能障碍，门-体侧枝循环形成 AAA分解代谢或糖异生 转化为糖1、AAA如何升高：血浆氨基酸失衡的原因2、BCAA如何降低：（1）肝功能障碍胰
8、岛素灭活高胰岛素血症骨骼肌和脂肪组织对BCAA的摄取、分解血浆 BCAA （2）BCAA +-酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺，消耗BCAA血浆氨基酸失衡的原因转氨NH3血浆氨基酸失衡如何引起肝性脑 病BCAA与AAA均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑，因而存在相互竞争作用血浆氨基酸失衡结果：正常神经递质生成减少，假性神经 递质生成增多故该学说是对假性神经递质学说的一个补充和发展 目前，此学说尚建立在动物实验基础上背景：1980年在 家兔肝性脑病发 现血GABA高。 后发现动物和患 者GABA受体增 多。致病机制：肠细菌合 成GABAGABA肝清除或侧枝形成血脑屏障通透性* 突触后膜GABA/BZ
9、受体并结合GABA* 细胞外Cl-离子内流-神经原超极化-中枢功能抑制* GABA受体为受体复合物，可与巴比妥类诱昏迷药结合昏迷（四）GABA学说 (GABA hypothesis)现代进展1、NH3使GABA/BZ受体+配体中枢抑 制 2、NH3使星形胶质细胞摄入GABA，释 放，突触间隙GABA 3、NH3升高，上调线粒体外膜苯二氮卓 受体水平，使GABA/BZ受体强激动剂 四氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮 增强GABA受体与配体结合中枢抑制 （五）其它神经毒质作用n锰 星形胶质细胞病变、谷氨酸代谢变化n硫醇（蛋氨酸代谢产物，肝臭) 抑制尿素合成、线粒体呼吸过程和Na+-K+-ATPase活性
10、n短链脂肪酸 (脂肪代谢障碍产物) 抑制脑能量代谢及氨的分解 n酚 (酪氨酸代谢产物)、吲哚 (色氨酸代谢产物) 脑毒性当前观点 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确； 基本倾向于上述前三个致病机制； 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性 脑病，特别是高血氨的致病性非常重要。综合学说血氨增高血氨增高胰高血糖素胰高血糖素 胰岛素胰岛素 谷氨酰胺谷氨酰胺 诱导突触间隙诱导突触间隙 GABAGABA、变构、变构 调节受体活性调节受体活性促进促进AAAAAA 进入脑内进入脑内氨基酸失衡氨基酸失衡FNTFNT、5-HT5-HT 正常递质正常递质 增强增强GABAGABA与与 受体结合受体结合+谷氨酸三、
11、肝性脑病的影响因素1、上消化道出血 常见、重要的诱因（一）氮的负荷增加a、肠中血液蛋白在细菌作用下，产氨 b、导致低血压、低血容量、缺氧，加重脑 、肝、肾等器官功能障碍，增强脑对毒性 物质的敏感性。2、摄入过量蛋白质饮食3、输血或服用含铵药物外源性负荷：2、利尿剂使用不当：引起肾前性氮质血 症低钾性碱中毒。 （一）氮的负荷增加1、氮质血症：直接向脑提供过多氨尿素弥散入肠，产NH3 3、感染 a、内源性氮负荷b、增强脑对氨等毒性物质的敏感性三、肝性脑病的影响因素内源性负荷此外，肝硬化腹水病人腹腔放液不当、外科手术、 酒精中毒、肝炎、饮酒、便秘、腹 泻等。止痛、镇静、麻醉药使用不当 a、药物蓄积
12、b、GABA/BZ受体结合位点 （二）血脑屏障通透性增加（三）脑敏感性增高三、肝性脑病的影响因素TNF-、IL-6等四、肝性脑病的防治原则l防止诱因：减氮、防出血、防便秘、慎用药等l降低血氨：口服不易吸收抗生素，抑菌；口服 乳果糖、弱酸液灌肠肠pH；降氨药使用；纠水、电、酸碱紊乱等l其它治疗措施：输混合氨基酸、左旋多巴等；l肝移植第三节 肝肾综合征 （hepatorenal syndrome，HRS）是指肝硬化病人在失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝衰基础上的功能性肾功能衰竭以及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。肝性肾功能衰竭的类型肝性功能性肾衰竭肝性器质性肾衰竭原 因肝硬化晚期（失代偿期） 少数暴发性肝炎暴发性肝衰、妊娠性急 性脂肪肝、重症病毒性 肝炎等病理变化肾血流 GFR急性肾小管坏死机 制见后述肠源性内毒素血症 重症肝炎大出血临床表现黄疸、肝脾肿大、低蛋 白血症、顽固性腹水等 预后较好病情凶险 预后差肝性功能性肾衰竭发病机制肾血管收缩： 交感神经R-A-A系统激肽释放酶激肽 、LTs内皮素-1内毒素血症假性神经递质蓄积
