抗结核病药与抗麻风药

《抗结核病药与抗麻风药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗结核病药与抗麻风药（52页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第九节n抗结核病药与抗麻风 药n一 抗结核病药n结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病 ，可发生在某一器官，亦可累及多个脏 器。结核病中肺结核最为常见，其次是 淋巴腺结核、肾结核、骨结核和结核性 脑膜炎等。常用的抗结核病药（ antinitubercu1osis drugs）可分为第一线和 第二线药两类。第一线抗结核病药包括 异烟肼、利福平，利福定、乙胺丁醇、 吡嗪酰胺和链霉素，它们的疗效好且毒 性较小，能有效地治疗大部分结核病； 第二线抗结核病药包括对氨水杨酸、乙 硫异烟胺、卷曲霉素和环丝氨酸等，此 类药物或因疗效n较差，或因毒性较大，仅用于对一线抗 结核药产生耐药性或不能耐受的患者， 或与其它

2、抗结核药配伍应用。n结核病的治疗原则是：联合用药和督导 服药。联合用药可防止和减少细菌耐药 性的产生；督导服药，即在医护人员监 督下服药，以确保病人完成全疗程，达 到彻底治愈。目前广泛采用以异烟肼、 利福平、吡嗪酰胺为主要药物的6个月短 程疗法以及利福平、异烟肼为主的9个月 短程疗法；通常在上述疗法的开始2个月 加用乙胺丁醇。n异烟肼 isoniazidn（雷米封，rimifon, INH）n【作用与作用机制】n 异烟肼对结核杆菌有强大抗菌作用 ，体外实验兼有抑菌和杀菌活性。最低 抑菌浓度为0.0250.05g/ml，本品对生 长旺盛的结核杆菌有强大的杀菌作用。 它易于渗入细胞内，故对胞内的结

3、核菌 有很强的抗菌作用。本品对实验性结核 病疗效极佳，明显优于链霉素。n【临床药动学】n 口服或注射均易吸收，口服常用量后1 2小时血浆浓度可达峰值。INH穿透力 强，广泛分布于肝、皮肤、肺、脑和肾 中，易于扩散至全身的组织细胞和体液 中,可渗人纤维化或干酪样病灶及淋巴结 ，亦能进入吞噬细胞内。在关节腔、胸 腔和腹腔液内的浓度相当高。脑脊液中 的浓度约为血浆浓度的20，脑膜炎时 ，脑脊液中的浓度可与血浆中的浓度相 似。主要在肝内代谢成无活性的乙酰异 烟肼和异烟酸，代谢产物及少量未代谢 药物经肾排出。INH的乙酰化率明显受遗 传基因n影响，根据乙酰化速率可分为快代谢型 和慢代谢型两种。前者t1/

4、2为70分钟, 后者 t1/2为2小时。中国人慢代谢型者约占25 6，快代谢型者约占493。n【适应证】n主要用于各型肺结核的进展期、溶解播 散期、吸收好转期，尚可用于结核性脑 膜炎和其他肺外结核等，包括结核性脑 膜炎以及其他分枝杆菌感染。本品单用 可适用于结核病的预防，与其他抗结核 病药联合，以增强疗效和减少耐药菌的 出现。此外可用于治疗痢疾、百日咳、 麦粒肿等。n【不良反应及注意事项】n不良反应发生率与用药剂量有关，一般 治疗量时发生较少，有报道2000名用药 患者中的发生率为5.4%。n1 周围神经炎 如果不同时应用维生素 B6,每日剂量在6 mg/kg时，周围神经炎发 生率约为20%。

5、应用维生素B6有防治作用 。这可能由于INH的结构与维生素B6类似 ，竞争相同酶系统妨碍维生素B6吸收， 或二者结合促进排泄，导致维生素B6缺 乏所致。预防性应用维生素B6可防止周 围神经炎及其它神经系统功能异常的发 生。n2 中枢神经系统兴奋和中毒性精神病 可能与该药引起的维生素B6缺乏，谷氨 酸脱羧酶活性降低，导致氨基丁酸（ GABA）生成受阻有关,表现为失眠和精 神兴奋兴等症状,严重者可致抽搐、昏迷 和中毒性精神病。癫痫和精神病患者均 应慎用。n3. 肝损害 较大剂量或长期应用可致肝 细胞损伤、黄疸，严重者出现多发性肝 小叶坏死、甚至引起死亡。服用本品的 病人中约有12 %出现转氨酶升高

6、。用药 期间应每月检查肝功能，肝病者慎用。 肝损伤机制尚不清，可能由于INH的代谢 产物乙酰肼与肝脏蛋白 n 质结合引起肝坏死有关，故快乙酰化者 可能更易受损。n4 变态反应 可见各种皮疹、发烧、粒 细胞减少、嗜酸性白细胞增多、血小板 减少和溶血性贫血。溶血性贫血多发生 于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的个体。用 药期间可能出现与抗核抗体（antinuclear antibody）有关的脉管炎，停药后可消失 。n5 关节炎综合征 少数病人出现背痛， 膝、肘和腕关节痛等症状。还可见排尿 困难等。n【剂量与用法】n 治疗结核病：口服，成人每次 0103g，每日020.6g。对急性 粟粒性肺结核或结核性

7、脑膜炎，每次0.2 03g，1日3次。静注或静滴：对较重 度浸润结核，肺外活动结核等，每次0 306g，溶于5葡萄糖注射液或等渗 氯化钠注射液2040ml，缓慢推注，或 加入250500ml输液中静滴。胸腔内注 射治疗局灶性结核等局部应用：每次50 200mg。n 治疗细菌性痢疾：每次200mg ，1日3次，连服37日。n3 治疗百日咳：1日按1015mg kg，分为3次服用。n4 治疗麦粒肿：1日按410mg kg，分为3次服用。n【相互作用】n 可加强香豆素类抗血凝药、某 些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药、三环 抗抑郁药等的作用。n 抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制 本品的吸收，不宜同服。n利福平

8、rifampinn（rifampicin）n【作用与作用机制】n利福平抗菌谱广泛，有强大的抗结核杆 菌作用，体外抑菌浓度为0.0050 2g/ml，它能加强链霉素和INH的抗菌活 性，兼有抑菌和杀菌作用，对繁殖期和 静止期的结核杆菌均有作用，对实验性 结核病疗效与INH相似，而比链霉素强； 对麻风杆菌也有明显作用；对多种G(+) 和G(-)球菌如金黄色葡萄球菌、脑膜炎球 菌等均有强大的抗菌作用；对一些阴n性杆菌如大肠杆菌、流感杆菌、变形杆 菌、铜绿假单胞杆菌等也有抑制作用； 高浓度时，对衣原体和某些病毒也有作 用。本品抗菌作用的机制为特异性抑制 细菌体内依赖DNA的RNA多聚酶，抑制 此酶反应

9、的起始过程，从而阻碍mRNA 的合成。对人体细胞内的RNA多聚酶无 影响。高浓度的利福平也能抑制病毒的 依赖DNA的RNA多聚酶和逆转录酶。n细菌对利福平迅速产生耐药性，其原因 可能是由于细菌的RNA多聚酶性质发生 改变所致。对利福平耐药的细菌的毒力 也减弱。n【临床药动学】n 口服600mg后24小时血浆浓度达峰值 ，但有明显的个体差异。血浆蛋白结合 率约89。广泛分布到全身许多器官和 体液，脑脊液中可达有效浓度，也可渗 人吞噬细胞杀灭胞内结核杆菌。此药从 胃肠道吸收以后，很快经胆汁排入小肠 ，随后进行肠肝循环。主要在肝中代谢 ，其去乙酰化型代谢物的抗菌活性相当 于原形药物的1/10。t1/

10、2为155小时， 肝功能不全时可延长t1/2。利福平对肝微 粒体药酶有诱导作用，每日连续用药， 其本身血药浓度可逐渐下降，t1/2亦缩短 。服药 n期间，尿、粪、唾液、痰、泪液和汗液 等呈桔红色（为药物及其代谢物的颜色 ），宜事先告知病人，防止引起恐慌。n【适应证】n 本品常与其他耐结核药联用治疗各型 结核病，为防止产生耐药性；亦用于治 疗麻风病和抗药金葡菌引起的严重感染 ；本品在胆汁中浓度高，可用于严重的 胆道感染。n 【不良反应与注意事项】n1. 可致恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、 胃痛、腹胀等胃肠道反应，还可致白细 胞减少、 血小板减少。嗜酸细胞增多、脱发、头痛 、疲倦、蛋白尿、血尿、肌病

11、、心律失 常、低血钙等反应。n2. 可引起多种过敏反应，如药物热、 皮疹、急性肾功衰竭、胰腺炎、剥脱性 皮炎和休克等，在某些情况下尚可发生 溶血性贫血。n3. 个别病人可出现肝功能受损、肝损 害，可见黄疸、肝大，停药后可恢复。 有报道在50万用药患者中有16人因此而 死亡，故应谨慎。肝损伤在正常肝功能 者罕见，在慢性肝病、酒精中毒患者和 老年人单用利福平或与异烟肼联用时， 肝损伤发生率增加。肝功能n 不全者慎用。肝功能严重不全、胆道阻 塞者及妊娠3个月以内的孕妇禁用。婴儿 、一般肝病患者和妊娠3个月以上孕妇慎 用,用药期间应检查肝功能。n4. 服药后尿、唾液、汗液等排泄物均 可显桔红色。n5.

12、 食物可阻碍本品吸收，空腹服药恶 心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状常 见，但一般不严重。个别病人可见疲乏 、嗜睡、头晕、头痛和运动失调等。n6. 动物实验证实有致畸作用。n【剂量与用法】n1肺结核及其他结核病 成人：口服, 1 日1次 0.450.6g,于早饭前服用，疗程半 年左右；112岁儿童1次量为10mgkg ，1日2次,新生儿1次5mg/kg,1日2次。n2其他感染 1日量0.61g,分23次给 予，饭前1小时服用。n3沙眼及结膜炎 0.1滴眼剂，1日46 次，治疗沙眼的疗程为6周。n4治疗菌痢 本品0.6g加TMP O.2g，1日2 次，连用1日。n【相互作用】n1 利福平是肝微粒体

13、酶的强诱导剂， 它能使许多药物（洋地黄毒甙、奎尼丁 、普奈洛尔、美托洛尔、维拉帕米、氯 贝特、茶碱、氟烷、美沙酮、巴比妥类 、肾上腺皮质激素、口服抗凝剂、磺酰 脲类口服降血糖药、口服避孕药、氟康 唑、酮康唑和环孢素）的半衰期缩短， 降低这些药物的药效。n2 延缓对氨水杨酸吸收，若二药同时 服用，应间隔812小时。n与异烟肼联合使用，对结核杆菌有协同 的抗菌作用。但肝毒性也增强，应予以 注意。 与对氨基水杨酸钠合用也可加重肝毒性。n4 与乙胺丁醇合用有加重视力损害的 可能。n利福定 rifamdinn 利福定是我国首先应用于临床的新型 半合成利福霉素类抗生素，本品口服迅 速吸收，24小时血药浓度

14、即达峰值。 体内分布以肝脏和胆汁中浓度最高。本 品的抗菌作用及不良反应均与利福平相 似。抗菌谱与利福平相似，对结核杆菌 有强大的抑制作用，对麻风杆菌、金黄 色葡萄球菌、大肠杆菌和沙眼病毒等也 有较强的抑制作用。本品它对结核杆菌 和麻n风杆菌的作用比利福平强。临床用量为 利福平的13时，可获得近似或较高的 疗效。本品与利福平有交叉耐药性，故 不适用于利福平治疗无效的病例。与INH 、对氨水杨酸、乙胺丁醇和氨硫脲等合 用，可发挥协同作用，并延缓耐药性的 产生。n 用于治疗结核病和各型麻风病，也可 用于其它敏感菌所致的感染，以及砂眼 、急性结膜炎和病毒性角膜炎等。n乙胺丁醇 ethambutoln【

15、作用与作用机制】n乙胺丁醇是人工合成的抗结核药，对结 核杆菌有抗菌作用,对耐INH和链霉素的 结核杆菌也有效。其抗菌机制可能与二 价金属离子（如Mg2+）结合干扰细菌 RNA的合成有关。单用时可产生耐药性 ，但较缓慢。与其它抗结核药物之间无 交叉耐药。n 【临床药动学】n口服吸收迅速，24小时血浆浓度即达 高峰，广泛分布于全身。一般情况下在 脑脊液n中药物浓度较低，但脑膜炎时可达有效 浓度。部分在肝中代谢。50以原形经 肾排泄，其余以代谢产物形式经肾脏排 出，t1/2为34小时。n 【适应证】n主要用于治疗各型结核病，特别是经链 霉素和INH治疗无效的病人。由于治疗量 毒性小，耐药性产生慢，目前已有取代 对氨水杨酸的趋势。 n【不良反应与注意事项】n1 视神经炎 最严重的毒性反应是视神 经炎，引起弱视、视野缩小和红绿色盲 等。其发生率与剂量有关，剂量越大， 发生率越高，目前所用治疗量已很少见 ，即使出现也很轻微，停药后可恢复。 应定期检查视力。n2 一般胃肠道反应，如恶心、呕吐、 腹泻等。n偶见过敏反应、神经系统反应及高尿酸 血症。可表现为下肢麻木、关节炎、粒 细胞减少，高尿酸血症、精神症状（幻 觉、不安、失眠）、肝功损害等。有痛 风史者、老年人、n孕妇、肾功不全者慎用，婴幼儿禁用。n4 糖尿病患者必须在控制糖尿病的基 础上方