NET疾病综述和病理诊断

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1、NET疾病综述和病理诊断目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊断术语演变3NETAPUD瘤类癌癌像1907196919282000OberndorferPearseMasson世界卫生组织(WHO)神经内分泌肿瘤是一组疾病的总称神经内分泌肿瘤 (NET)的胚胎起源神经内分泌肿瘤 (NET)的胚胎起源3 前肠肿瘤 中肠肿瘤 后肠肿瘤 1. Modlin IM, berg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:

2、1717-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. 前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰腺 十二指肠中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠后肠 远端大肠 直肠5神经内分泌肿瘤的细胞起源胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是一组源于肽能神经 元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。根据起源，胃肠NET（GI-NET）主要来源于肠嗜铬细胞， 而胰腺N

3、ET（pNET）则来源于胰岛细胞。神经内分泌肿瘤(NETs)主要的肿瘤部位*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来自SEER 登记消化系统(2.89)胰腺 (0.32)肝脏 (0.04)胃 (0.30)十二指肠(0.19)空肠/回肠(0.67)盲肠(0.16)阑尾(0.15)结肠 (0.20)直肠 (0.86)肺 (1.35)胸腺(0.02)其他/未知 (0.74)主要的肿瘤部位2 (每100,000人的发生率)*1.Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. Gut. 2005;54:iv1-iv16. 2.Yao JC, Hassan

4、M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 3.Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al. eds. Holland-Frei Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton (ON): BC Decker; 2003. 不同原发部位的NET生存期8Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.中位生存期 (数月)部位局限病灶局部浸润肿瘤转移 结肠 261 36 5 肝脏 50 1412 胃 154 7113 肺 227 15

5、416 直肠 290 9022 胰腺 136 7724 阑尾 360 36027 胸腺 110 6840 盲肠 135 10741 小肠 111 10556 十二指肠 107 10157美国、欧洲NET发病率91973-1994国家:Taal BG, et al. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 发病率（每10万人）0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.5美国(监测，流行病学和 最终数据结果)美国 (监测，流行病学和 最终数据结果)*意大利 (托斯卡纳区)瑞士 (沃洲)荷兰瑞典男性 女性1983-1998研究时间：*非裔美

6、国人口1989-1996 1974-199719851991与恶性肿瘤相比，NET总体发病率呈迅速增长6.006002.0001.003.004.005.0001002003004005005.25年74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04所有恶性肿瘤的发病人数 神经内分泌肿瘤的发病人数每十万人中NET的发病人数每十万人中恶性肿瘤的发病人数来源: 美国 SEER数据库. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008:26:3063-3072.不同部位NET发病率的变化Yao JC, et al. J Clin Onco

7、l. 2008;26:30633072.从1975年到2004年发病率大约增加了5倍11发病率 （每10万人）1.401973年份肺 阑尾 胃 结肠 小肠 直肠 盲肠 胰腺197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003NET1.201.000.800.600.400.200SEER = Surveillance, Epidemiology, and End Results（监测，流行病学和最终结果）不同种族人群NET发病率日益上升的趋势挪威癌症登记资料中显示NET发病率也有所增高11,Hauso O, et al. Ca

8、ncer. 2008;113:26552664.12监测，流行病学和最终结果，美国黑人 监测，流行病学和最终结果，美国白人 挪威癌症登记资料876543210总发病率（每10万人）1993-1997 2000-2004胃肠NET是美国患病率第二的胃肠道恶性肿瘤Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.13第 1列 是 2005年监测，流行病学和最终结果所得数据；其它列是在流行29年于2004年监测 ，流行病学和最终结果得到的数据患病率肿瘤1,200,0001,100 ,000100 ,000021,427 例28,664 例32,353 例6

9、5,836 例103,312 例1,168,000例结肠及直肠神经内分泌胃胰腺食道肝胆NET发病率增加的潜在原因确切的原因仍不清楚,但可能有如下原因: 过去的诊断和报告可能不规范 诊断技术改进 医学界对NET认识提高14目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊断NET自然病史16Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89123456789原发肿瘤生长转移皮肤潮红腹泻死亡非典型腹部症状诊断预计时间: 5 到 7 年*类癌综合征症状时间（年）NET的临床表现NET的临床表现变化范围较大NET根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临 床症状，可

10、以分为功能性和非功能性两大类功能性NET能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类 癌综合征以及其他功能性症状有关 胃泌素瘤 胰岛素瘤 血管活性肠肽瘤 胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是非特异性的 多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它 病变造成的Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89.17GEP-NET的症状GEP-NET的症状主要包括以下三类与激素相关的特异性症状（激素特异综合征）： 胰腺NET的患者会表现出该症状 表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样 症状（VIPoma）等 症状出现多在疾病

11、早期 症状特异性强，容易引起临床重视，诊断多不困难18GEP-NET的症状与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）： 多出现在中肠NET（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠） 与血液中的5-羟色胺升高有关 由于5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经 发生了肝脏转移。 表现为潮红、腹泻、腹痛等 症状不典型，不容易引起临床重视肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征） 出现在疾病晚期 表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等。 症状尽管不典型，但是能够引起临床重视。19GEP-NET的症状汇总激素特异综合征类癌综合征肿瘤综合征可发生的NET部位胰腺胃肠，以中肠为 主胃肠、胰腺症状出现的时期疾

12、病早期疾病晚期疾病晚期特异性高低低临床重视度高低高20NET诊断时，往往已是晚期远处转移局部扩散来源: 美国 SEER数据库.Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.局限性转移性50%27%23%转移性患者中位生存期仅有33个月Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.22中位生存期世界卫生组织没有定义，只在美国定义高分化和中分化NET患者中位生存期数月95% CI 局限病灶223208-238 111104-118 3331-35局部浸润 远处转移0120.224364860728496

13、108 120 时间 (数月)0.40.60.81.0存活率局限病灶局部浸润远处转移数据来源于确诊35，825例NET患者NET是一个进展性的疾病未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的GEP-NET患者Arnold R, Rinke A, Mller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium. Poster presentation.时间（月）至肿瘤进展的中位时间（TTP）6个月 95% CI：

14、3.7-9.4未进展的患者比例1.00.750.50.25006121824303642N=43目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊断NEN病理诊断251、组织病理学 分化好 分化差 2、表达NE标记物 突触素（Synaptophysin，Syn） 嗜铬粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA） 3、增殖活性 G1-G3 4、分期 pTNMHistopathology:well differentiatedHistopathology: poorly differentiated1、组织病理学不同分化程度胃肠胰NET的生存期Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2

15、008; 26:30633072. 2700.20.40.60.81.001224364860728496108120时间 (月)高分化 中度分化 低分化世界卫生组织没有定义中度分化，只有美国定义。 NET镜下特点肿瘤细胞较小，呈多边 形、卵圆形，胞浆中等 量，核圆较深染，染色 质分布较均匀，无明显 核仁，细胞排列方式可呈实心 巢状、结节状、菊形团 状等核分裂像少见小细胞NEC镜下特点小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细 胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长核分裂像常见，坏死比较常见 1/4的病例混杂少量（20核分裂像 20 (10 HPF) 转移性GEP-NET: 核分裂像计数

16、与 Ki-67指数之间的关系 20304050607080901000010102030405060708090100 Ki-67R 2 = 0.813核分裂像/10 HPFStrosberg J, et al. Human Pathology. 2009;40:1262-1268.肿瘤分级与生存期的关系：G1/G2患者的预后 优于G3患者39NET分级提议 *分级核分裂计数 (10高倍视野)Ki-67指数 (%)1级 20 20Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401. Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-762. Pape UF, et al. Cance