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1、根据抗菌药物药动学/药效学 （PK/PD），优化给药方案一、前言二、基本概念三、根据PK/PD，抗菌药物分类及特点四、根据PK/PD，优化给药方案五、小结抗菌药物(antimicnobial agents)在控制人类感染 性疾病中起着举足轻重的作用。评价抗菌药物的临 床疗效，通常采用体外获得的静态数据如最低抑菌 浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)为指标。但这些参 数仅仅说明药物抗菌活性的高低，不能反映其抗菌 活性的时间长短，即不能说明抗菌药物在体内的变 化规律。近年来将药物浓度，作用时间和抗菌活性进行整合 ，研究提出药动学(PK)与药效学(PD)相关参数，可 以更准确的反映药物在体内抗菌作
2、用的时间过程， 根据PK/PD原理制订的给药方案可以达到更高的疗 效和清除病原菌的作用，并能防止治疗过程中细菌 产生耐药性，对指导临床合理用药具有重要意义。抗菌药物的药动学(PK)是研究药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理 病理状态下对这一动力过程的影响。涉及PK的参数有：(1)药物峰浓度(Cmax)：血药峰 浓度，给药后达到的最高血药浓度，与单次用药剂 量平行，可通过调整每次用药剂量来达到最佳 Cmax；(2)AUC0-24：24h内稳态血药浓度时间曲 线下的面积，与每日用药总量平行，调整每日用药 量可达到期望的AUC0-24。抗菌药物药效学(PD)是研究药物作用
3、机制与效能。 由于抗菌药物作用于靶位的浓度无法测定，常用 MIC和MBC代表药效学参数，MIC、MBC是指抑制 （或杀灭）细菌的抗菌药物最低浓度，是抗菌活性 的重要指标，可比较不同药物的药效强度，MBC与 MIC值 比较接近时说明该药可能为杀菌剂。根据MIC衍生PK/PD参数：（1）AUC0-24/MIC (24h曲线下面积)；（2）Cmax/MIC；（3）药物 浓度高于MIC的时间（TMIC）占给药间歇的百分 比。抗生素后效应(PAE)是评价抗菌药物疗效的一个重 要指标，是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除 后细菌生长仍然受到抑制的效应，PAE的存在使血 药浓度即使低于MIC仍可持续受到抑制
4、，目前已将 PAE作为评价新的抗菌药物药效动力学合理给药的 重要依据。MPC和MSW的概念：PK/PD纵使起来得到的参数可 以量化抗生素抗菌活性，并评价抗生素对敏感细菌 的累积杀伤力，但它们只是从浓度上反映了抗菌活 性，其指导策略是治愈感染，却没有涉及到临床上 另一个很重要的问题耐药，简单地认为血药浓 度低于MIC就可能导致耐药菌的出现是远远不够的 ，于是科学家们提出了防突变浓度（MPC）和耐药 选择窗（MSW）理论，理论认为MIC以上还存在1 个临界浓度，只有当血药浓度高于这个临界浓度时 ，病原菌才会被完全杀灭，这个浓度为MPC。而 MIC和MPC之间的差异即为MSW。根据抗菌药物体内杀菌动
5、力学过程不同，将其分为 两类，即浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药 物。另外，根据抗菌药物PAE，时间依赖性抗菌药 物又细分为短PAE及长PAE两个亚类。具体参见表1 。抗菌药物类别PK/PD参数药物时间依赖性（短 PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲菌、碳青霉烯 类、部分大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖性（长 PAE）AUC0-24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、 氟康唑、阿奇霉素、恶唑烷酮类浓度依赖性AUC0-24/MIC 或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大托霉素、螺内 酯、甲硝唑、两性霉素B浓度依赖性抗菌药物的特点是随着其血清浓度的增 设，杀菌效果增
6、加。浓度依赖性抗菌药物（如氨基 糖苷类，喹诺酮类）的抗菌效果主要与其血清浓度 有关，评估其疗效的PK/PD参数主要为AUC0-24/MIC、Cmax/MIC，其特点是具有首剂效应（ FEE）和较长的抗菌药物后效应（PAE）。一般喹诺酮类药物的药效学参数更倾向于AUC0-24/MIC，氨基糖苷类药物的药效学参数偏向于 Cmax/MIC。研究表明，氨基糖苷类Cmax/MIC最 好在10以上，喹诺酮类AUC0-24/MIC必须高于125 ，疗效最佳。临床应用该类药物时应注意保证每日 给予量，而给药次数在药量足够时尽可能减少，最 好每日1次给药。时间依赖性抗生素作用特点是，大多数此类抗生素 通常无明显
7、的抗生素后效应(PAE)。杀菌活性主要 取决于细菌与抗生素接触的时间，而与浓度关系不 大。当血药浓度达45倍MIC时，达到最大杀菌活 性，继续增加血药浓度其杀菌活性无明显改变。属 于此类药物有内酰胺类、部分大环内酯类，林可 霉素类等。评价参数是TMIC，通常当TMIC占 给药间隔的40%50%时与临床疗效具有较好的相 关性。而另一些时间依赖性抗生素如：阿奇霉素、四环素 类、糖肽类等，其杀菌作用呈现出明显的PAE。研 究发现，AUC0-24/MIC是与其临床疗效相关的主要 参数。如当AUC0-24/MIC125时，治疗成功率为97%。1、-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物。合理、 科学地使用该类抗
8、生素的关键在于：优化细菌暴露 于药物的时间。药物使用后24h内，有40%60% 的时间体内血药浓度超过致病菌MIC抗菌疗效最佳 。对于内酰胺类，要求TMIC较长，注射给药应采 用静脉滴注，口服药TMIC时间短者，应缩短给药 间隔，每日多次给药。但对半衰期较长的可以1次 /d或2次/d给药，如头孢曲松t1/2为8.5h，12 24h给药1次就可能持续维持药物浓度而不降低疗 效。碳青霉类烯类抗生素药物中的亚胺培南、美罗 培南较为特殊，有较长的PAE，故临床上用该类药 物可适当延长给药间隔，采取12次/d的给药方 案。根据TMIC理论，时间依赖性抗菌药物对临床常见 细菌感染TMIC期望值应为青霉素类
9、20%35%， 头孢菌素类35%55%，碳青霉素烯类20%25% 。对于此类药物，临床经验用药最简单的方案就是 每日多次给药或持续静脉滴注，以使TMIC的时间 尽可能长。2、氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药物。因其具 有较长的PAE,在设计给药方案时还应考虑到PAE对 预测抗菌药物的PKPD参数有很大的影响。因此 ，此类抗生素在不增加其毒副作用的前提下，可适 当增加给药剂量，延长给药间隔时间，减少给药次 数，这样既保证疗效又降低了不良反应。目前国内 外很多学者推荐氨基糖苷类药物每日1次给药取代 传统的每日多次给药方案，但对于严重感染患者、 新生儿及妊娠妇女，每日1次的给药方案的适用性 尚未确定。
10、此类药物（如阿米卡星、妥布霉类、奈替米星等） 无论其半衰期长短，日剂量单次（SDD）与分成2 3次给药相比，其药效更好或不变，但肾毒性及 对高频音的听力影响反而降低，因此SDD对于氨基 糖苷类药物不仅可提高抗菌疗效，而且使肾毒性及 高频耳毒性减少，国内外均持肯定的结论。氨基苷 类抗菌药物PK/PD评价参数为Cmax/MIC，氨基苷 类Cmax/MIC比值达810倍时，临床有效率可达 90%，对于大多数氨基苷类药物，只有将日剂量集 中1次使用，才有可能达到较理想的Cmax/MIC。3、氟喹诺酮类属于浓度依赖性抗菌药物。此类抗 生素作用特点为杀菌活性取决于峰浓度，与在体内 作用时间关系不大。其给药
11、方案的目的是使药物在 感染部位达到最大浓度，评价参数是AUC0-24/MIC ，AUC0-24/MIC期望值应大于125.研究环丙沙星治 疗重症感染时发现，AUC0-24/MIC125时，细菌清除率和临床治愈率分别为 80%和82%。对于不同的抗生素，或同一种抗生素对不同的细菌、不 同的感染部位，要达到有效的杀菌活性所要求的PK/PD 的参数值也不相同。喹诺酮类的最佳杀菌效能对革兰阳 性菌需要AUC0-24/MIC至少要达到2530；而对于革 兰阴性菌引起的下呼吸道 感染，喹诺酮类的AUC0-24/MIC至少需要达到125左右时才能发挥较好的杀菌效 果，临床经验用药策略目前多主张每日1次给药（
12、SDD ）。对于喹诺酮类药物，杀菌作用与毒性作用都呈浓度 依赖性，故国内外对于SDD应用于这类药物的争议较大 。目前，FDA通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星 可采用SDD，环丙沙星也正在申请批准中。4、大环内酯类属于时间依赖性抗菌药物。大环内 酯类从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物，该类 药物在组织与细胞内浓度常较同期血浓度高，不能 以血药浓度为分析基础，应将感染部位药物浓度或 细胞内药物浓度结合MIC进行分析。老一代大环内酯类（如红霉素）的PK/PD参数为 TMIC，其期望值为40%50%，临床经验用药应 每日多次给药。但新一代大环内酯类（如阿奇霉素 ），由于其组织分布快，组织半衰期长，
13、血清浓度 低，有较长PAE，其抗菌疗效的PK/PD参数为AUC0-24/MIC，期望值应大于30.，临床只需每日1次给 药即能取得理想疗效，持续静脉滴注并无必要。5、糖肽类抗菌药物万古霉素属于时间依赖性抗菌药 物，对金黄色葡萄球菌的杀菌作用在最初的4h内最为 明显，以后菌量维持在一恒定水平且与药物浓度无关 ，其最佳杀菌浓度为MIC的45倍，对金黄色葡萄球 菌的清除率与Cmax/MIC无关，而与tMIC有关。万 古霉素有较长t1/2和PAE，用法为每6-12小时静滴一 次。不过临床上应用万古霉素是否持续静滴还值得进 一步研究。6、抗真菌药物：制霉菌素、两性霉素B为浓度依赖 性药物，AUC0-24
14、/MIC或Cmax/MIC是其预测疗 效的参数，这类药如果给药能获得最大峰值浓度但 减少给药频率，药物疗效不仅可能相同或提高，而 且可能降低毒性。两性霉素B可以使用静滴每日1次 给药方案。氟康唑、伊曲康唑等咪唑类和氟胞嘧啶等抗真菌药 呈时间依赖性，TMIC最能反映疗效，因此，在临 床上应考虑采用静滴或每日多次给药方式，例如氟 胞嘧啶每日剂量分2-3次静滴。不过，应用氟康唑 治疗真菌感染时，因该药有较长的PAE，预测参数 可采用AUC0-24/MIC，并且应使用AUC0- 24/MIC20，氟康唑1次/日给药。7、预防耐药菌株的出现：合理的给药方案不仅是清 除感染菌的关键，而且在抑制耐药菌株的出
15、现中也同 样起着重要的作用。左氧氟沙星治疗铜绿假单细胞小 鼠感染模型，测量各种参数与细菌耐药的关系发现， 当AUC0-24/MIC等于52时，突变体的变异现象加强 ，而AUC0-24/MIC的值大于157时，细菌突变现象 完全被压抑。当然，对于不同的抗生素、不同的细菌 种类，其PK/PD参数值的大小在与细菌耐药性的发展 也是有所区别的。细菌暴露于氨基苷类抗菌药物后，很快出现适应性耐 药，主要见于革兰阴性杆菌，尤其是铜绿假单细胞菌 。在给药2h发生显著的适应性耐药，6-16h耐药性最 高，24h细菌的敏感性部分恢复，40h左右完全恢复 ，耐药性持续的时间与t1/2（）有直接的关系，一 般为14-
16、18t1/2（）。氨基苷类传统的给药方案， 第二次以及以后的药物通常以8-12h间隙给药，而在 此时细菌正好耐药性最大，氨基苷类的再次暴露，不 仅起不到杀菌作用，还会使耐药性加强。因此，临床 应用抗菌药物时，应注重其PK/PD参数，选择最佳给 药方案，既可获得最好抗菌疗效，还能防止耐药菌的 产生。近年来，针对病原菌“防突变浓度（MPC）”和“突变选 择窗（Msw）”作为抗菌药物药效学理论的延伸，正 引起临床高度重视，为防止耐药，要求抗菌药物 Cmax尽量在MPC以上。Msw作为PK/PD的新模式， 它将药物浓度、作用时间和抗菌活性加以整合，直接 预测病原菌抗菌药引起细菌耐药突变体选择的发生 ，对于指导临床制定最佳给药方案具有重要作用。细菌之所以出现耐药，是因为抗生素的血药浓度在 MSW之中，因此要避免细菌耐药，就必须关闭MSW 。简单来说，MSW越小、抗生素处在该窗口的时间越 短，细菌耐药可能性越小。关闭MSW可以通过以下方 式获得：（1）提高给药剂量。始终保持抗菌药浓度 在MPC之
