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1、哮喘防治规范前 言哮喘是最常见的慢性疾病全球有3亿患者哮喘的发病率和死亡率在升高我国哮喘患病率约为0.5-5%1985-1994年美国不同年龄哮喘的流行趋势美国1977-1993年哮喘死亡率全球哮喘防治创议（GINA）哮喘定义哮喘是一种气道慢性炎症的疾患， 多种细胞和细胞组分起到重要作用，并伴有气道反应 性的增加。由此而导致反复发作的喘鸣、呼吸 困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现， 这些症状常伴有广泛的、可逆性的气道阻塞， 此种阻塞可以自行缓解或经治疗后缓解。病 理气道粘膜充血、水肿，形成皱襞；多种炎性细胞浸润；上皮细胞脱落、崩解；粘膜杯状 细胞增多，粘液腺增生；支气管平滑肌肥厚， 基底膜
2、变厚，使支气管壁增厚，重建；支气管 腔内可见粘液或粘液栓，引起肺泡膨胀，过度 充气或肺不张。对哮喘的新认识u哮喘引起反复发作性咳嗽、喘息、胸闷和呼吸困难，哮喘发作 可以威胁生命u哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病。慢性炎症导致气道反应性 增高u哮喘触发因素包括：病毒或细菌感染、变应原、化学刺激、烟 草烟雾、空气污染、冷空气或运动、剧烈的情绪表达等u哮喘发作是突发性的，但气道炎症是长期存在的，哮喘是一种 需要长期管理的慢性疾病u哮喘尚不能治愈，它可以被治疗和控制u重视气道重建在哮喘中的作用发生哮喘的危险因素有哮喘病家族史特应性：已确认发展为哮喘的最有力的危险因素过敏原的暴露及化学致敏物诱发因素可增加
3、易罹者发展为哮喘的敏感性哮 喘 发 作 的 危 险 因 素易罹患因素 特应性致病因素 室内致敏原 室内螨 动物过敏原 蟑螂过敏原 真菌n室外致敏原花粉 真菌职业致敏原触发因素 呼吸道感染 出生低体重儿 饮食 空气污染 户内污染 户外污染 吸烟 被动吸烟 主动吸烟病史及病人的症状体格检查肺功能测定和气道反应性测定评价过敏状态哮 喘 的 诊 断咳嗽变异性哮喘诊断标准 1.咳嗽持续或反复发作1月，常在夜 间和（或清晨）发作、痰少、运动后 加重。临床无感染症象，或经较长期 抗生素治疗无效。2.气管舒张剂治疗可使咳嗽发作缓解 （基本诊断备件）。3.有个人过敏史或家族过敏史，变应原 皮试阳性可作辅助诊断。
4、 4.气道呈高反应性特征，支气管激发试 验阳性可作辅助诊断。5.除外其他原因引起的慢性咳嗽。以上诊断标准由全国儿童哮喘防治协作组1998年修订肺 功 能 检 查肺功能表现为阻塞性通气功能障碍，呼气 流速下降，最常选用的参数为FEV1和PEFR，FEV1是判断气道阻塞严重程度的最好指标， PFER（呼气峰流速）可随时测得，简单方便 ，与FEV1有良好的相关性，适用于门诊、急 诊、家庭对哮喘病的监测。气道反应性测定l 气道反应性是指气道对于各种物理、化学、药物或生物刺激的收缩反应，是支气管哮喘的重 要特征之一，是气道炎症的间接反应。l常用组织胺或乙酰甲胆碱作激发试验。l 以PC20-FEV1或PD
5、20-FEV1来表示。支气管舒张试验u比较吸入200400g2激动剂前及吸药后15分钟，FEV1改善情况。uFEV1改善率=吸药后FEV1 吸药前FEV1吸药前FEV1如改善率12%则认为试验阳性100%用力呼气峰流速值PEFR为医生提供疾病的严重程度和病 人对治疗反应的客观指标。* 辅助诊断哮喘；* 监测哮喘病情；* 观察药物的治疗反应；* 哮喘阶梯治疗的重参考指标。峰流速值的具体应用个人最佳值：在很好控制哮喘两周以上，没有任何哮喘症状 ，病人自我感觉良好情况下，认真测量两周所吹得最高PEFR 值。个人预计值：该身高段应吹得的峰流速值。最高PEFR值-最低PEFR值 日间变异率= 100%最
6、高PEFR值+最低PEFR值 2正常情况下，每日测得PEFR值不能低于个人最佳值（或预 计值）的80%及日间变异率不能大于20%。皮 肤 点 刺 试 验1、操作简便，快速、反应明显；2、对皮肤几乎无痛苦，小儿亦易接受；3、特异性高，对皮肤刺激极微，很少出 现假阳性；4、可同时进行多至数十种变应原的点刺 ，操作约3-5分钟，结果半小时可完成皮肤点刺项目1.屋尘 8.香烟烟 15.多价真菌2.尘螨 9.春季花粉 16.多价真菌3.棉 10.春季花粉 17.多价真菌4.枕垫料 11.春季花粉 18.多价昆虫5.多价羽毛 12.夏秋花粉 19.蟑螂6.多价兽毛 13.蒿草花粉 20.蛔虫7.桑蚕丝 1
7、4.豚草花粉 皮肤点刺注意事项应进行阳性对照及阴性对照：如阴性对照 有反应，应在点刺阳性直径中减去，若阳性对 照为阴性反应，则考虑操作不当或最近曾用过 抗组胺类药物。在作此试验前3天停服抗组胺类(非那根,扑 尔敏等)、美喘清、强的松等类药以免出现假阴 性结果。注意变应原的标准化和纯化。分期u急性发作期u慢性持续期u缓解期：经过治疗或未经治疗症状、体征消失， 肺功能恢复到急性发作期水平，并维持4周以上。病情严重度分级分三个部分：u治疗前哮喘病情严重度的分级u治疗中哮喘病情严重度的分级u哮喘急性发作时病情严重度的分级治疗前哮喘病情严重度分级分级 临床特点u间歇发作(第1级) 症状 2/m 30%u
8、重度发作(第4级) 每日有症状，频繁发作 FEV130%治疗中严重度分级原设定的治疗级别间歇发作轻度持续中度持续用药后症状实际严重度分级间歇发作间歇发作轻度发作中度发作轻度发作轻度发作中度发作重度发作中度发作中度发作重度发作重度发作重度发作重度发作重度发作重度发作急性发作期严重度分级u根据症状和动脉血气分为：轻度、中度、重度、危重治 疗哮 喘 的 药 物控制药物缓解药物吸入皮质激素 全身应用皮质激素 色甘酸钠 尼多酸钠 缓释茶碱 长效受体兴奋剂 抗过敏药 抗白三烯药物短效吸入用的受 体激动剂 全身应用皮质激素 抗胆碱能药 短效口服用的受 体激动剂 短效氨茶碱 抗白三烯药物哮喘药物给药途径u全身
9、给药 口服 注射u吸入给药吸入疗法的优点u作用直接迅速u局部药物浓度高疗效好u所用药物剂量小u避免或减少全身用药可能产生的副作用几种常见的定量气雾吸入剂、干粉剂pMDI吸入技术摇开呼摒吐漱吸揿气雾剂的四步吸入法(一)1.移开喷口的盖，如图 所示拿着气雾剂，并 用力摇匀。气雾剂的四步吸入法(二)2.轻轻地呼气直到不再 有空气可以从肺内呼 出，然后立即.气雾剂的四步吸入法(三)3. 将喷口放在口内，并 合上嘴唇含着喷口。在 开始通过口部深深地， 缓慢地吸气后，马上按 下药罐将药物释出，并 继续深吸气。气雾剂的四步吸入法(四)4. 屏息10秒，或在没有不适 的感觉下尽量屏息久些，然 后才缓慢呼气。u
10、若需要多吸一剂，应等待 至少一分钟后再重做第二、 三、四步骤。u用后，将盖套回喷口上。吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素是治疗哮喘的第一线药物n 发作频度（症状，急性发作）n 生活质量 n 死亡率n 防止气道功能下降糖皮质激素结 构 细 胞。炎 症 细 胞嗜酸性细胞-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌腺体细胞因子介质渗漏受体腺体分泌 数量 （凋亡） 细胞因子 数量 细胞因子 数量糖皮质激素针对气道炎症反应的所有环节糖皮质激素作用过程u皮质类固醇分子必须穿过细胞膜并与糖皮质受体（GR）上结合位点结合，激活受体，形成一种二聚体复合物u皮质类固醇-受体复合物可进入细
11、胞核内与靶基因上糖皮质激素应答因子结合，影响基因转录，或者影响抑制前 炎症过程或使内源性抗炎症因子抑制加强uGR复合物与转录因子间、直接相互作用也是决定糖皮质激素的抗炎作用机制之一吸入糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X 细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1 脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶GCSGRE 糖皮质激素 反应分子PJ Barnes. Am Rer Respir Dis 1990吸入糖皮质激素(GCS)的作用机制全身全身 循环循环全身性全身性
12、副作用副作用(Barnes, N. Eng. J. Med.1995)全身生全身生 物活性物活性80-90%80-90%咽下咽下10 - 20 % 10 - 20 % 在肺部沉积在肺部沉积胃肠胃肠 吸收吸收经经“ “肝脏肝脏首过效应首过效应” ”失活失活吸入皮质激素的代谢途径影响吸入激素局部和全身作用的因素局部作用全身作用肺部沉积率全身分布容积脂溶性/水溶性肝脏首过代谢率激素受体亲合力血浆半衰期长短局部抗炎强度 (皮肤变白实验)u亲脂性可使激素易被肺及全身摄取并储存，加强对GR亲和力u肝内完全的首过代谢使激素变成无活性，就可减少对HPA的抑制，FP在肝内首过代谢较为完整，使其成无活性的17-羟
13、酸，所以HPA抑制轻GCS 水溶性 受体 半衰期 清除率 分布容积 皮肤变 经胃生物(g/ml) 亲和力* （h） （L/Kg） （L/Kg） 白强度* 利用度（%）BDP/BMP 0.1 0.5/13 ND ND ND 0.6/0.4 20？BUD 14 94 2-3 0.9-1.4 2.7-4.3 1.0 6-13FP 4 220 8-14 0.9-1.3 3.7-8.9 1.0-1.7 1000BUD200400400800800FP100250250500500吸入激素应用的安全性u对生长发育及身高的影响u对HPA轴抑制的情况u对骨代谢的影响u局部副作用(声音嘶哑，局部真菌感染)u其他
14、吸入皮质激素局部副作用l 口腔鹅口疮(2-5%病人)- 同用抗生素时更严重- 如用储雾罐和吸药后漱口可降低发生率l 声音嘶哑(20mg/L时出现胃肠道症状， 40mg/L时，可能出现心律紊乱甚至猝死；严重反应有癫痫发作；尤其在血浓度30mg/L和快速静脉注射时更易发生。u由于茶碱类治疗量安全范围狭窄及药物的动力学复杂，应用中应注意：强调个体化方案；静脉给药前应了解近期茶碱使用情况；熟悉影响茶碱消除率的因素（增加或降低消除 率的药物，饮食习惯，疾病，年龄等）抗白三烯药物抗白三烯药物白三烯在哮喘发病中的作用u白三烯与哮喘气道的许多病变有关，如粘液生成增加、粘液纤毛清除作用降低和血管通透性改变。另外
15、，在动物模型中，白三烯通过与平滑肌上的结构特异的高亲和力白三烯受体相互作用，可以引起平滑肌收缩。正常人吸入LTD4气雾剂引起的支气管收缩方面效力比组胺强1000倍。作用机理膜磷脂花生四烯酸前列腺素G2前列腺素H2血栓素A2血栓素B25-过氧羟基-花生四烯酸白三烯A4白三烯C4白三烯D4白三烯E45脂氧化酶，FLAP环氧化酶5脂氧化酶，FLAP 白三烯B4白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 抑制这些白三烯的抑制这些白三烯的 作用作用前列腺素D2，E2，F2前列环素酶 抑 制 剂常用药物u白三烯受体拮抗剂：安可来、顺尔宁u5脂氧化酶抑制剂：齐流通抗组织胺药物抗组织胺药物作用机理本类药物均能选择性阻断组胺H1受体、拮抗组胺的作用而产生抗组胺效应。此外，抑制炎性细胞趋化、抑制炎性介质的释放和拮抗其他炎性介质如白三烯、血小板激活等。本类药物对过敏性鼻炎有非常良好疗效，但仅部分药物对治疗过敏性哮喘有一定疗效。常用药物 u 第一代抗组胺药：酮替酚u 第二代抗组胺药：开瑞坦、仙特敏等抗胆碱药抗胆碱药作用机理与乙酰甲胆碱竞争毒蕈碱受体（M-受体）上的相同结合部位而发挥拮抗胆碱能神经的效应，抑制细胞内cGMP的转化
