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1、胆碱受体激动药和作用于胆碱受体激动药和作用于 胆碱酯酶药胆碱酯酶药第六章第六章主要内容第一节 胆碱受体激动药第二节 胆碱酯酶抑制剂第三节 胆碱酯酶复活剂Daten n直接作用于受体直接作用于受体：MM受体激动药受体激动药, ,如毛果云香如毛果云香 碱，碱，N N受体激动药。受体激动药。n n抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药：易逆性如新斯的明、毒扁豆碱：易逆性如新斯的明、毒扁豆碱 等，难逆性如有机磷酸酯类。等，难逆性如有机磷酸酯类。拟胆碱药按作用原理可分为：拟胆碱药按作用原理可分为：Date烟碱烟碱一、一、MM、N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药二、二、MM胆碱受体激动药胆碱受体激动药三、三、N N胆碱
2、受体激动药胆碱受体激动药乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylchlineacetylchline，AchAch）毛果芸香碱毛果芸香碱( (匹鲁卡品，匹鲁卡品，pilocarpinepilocarpine) )Date 药理作用药理作用直接激动直接激动MM、N N胆碱受体胆碱受体 MM样作用样作用 N N样作用样作用 中枢神经系统作用中枢神经系统作用乙酰胆碱乙酰胆碱（acetylchlineacetylchline，AchAch）Date MM样作用样作用缩瞳 心率，收缩力 消化道、支气管、膀胱等平滑肌 消化腺分泌 全身汗腺分泌扩张血管扩张血管Date N N样作用样作用- N2受体 骨胳肌收缩 中
3、枢作用中枢作用 学习记忆，觉醒学习记忆，觉醒- 肾上腺髓质 释放肾上腺素 - 双重支配脏器 优势支配神经的作用- 心血管 血压、心率- 消化道 兴奋- N1受体兴奋 神经节兴奋Date药理作用药理作用毛果芸香碱毛果芸香碱( (匹鲁卡品，匹鲁卡品，pilocarpinepilocarpine) )1. 1. 对对眼眼的作用的作用 - - 缩瞳缩瞳 - - 降低眼内压降低眼内压- - 调节痉挛调节痉挛 2. 2. 腺体腺体：分泌增加：分泌增加唾液腺、汗腺明显唾液腺、汗腺明显临床应用临床应用 青光眼青光眼DateDate何谓眼调节作用？通过晶状体聚 焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。毛果芸香
4、碱：(+)M-受体，收缩睫状 悬韧带放松 晶状体 变凸(变厚） 屈光度增加 远目标影象映在视网膜前，视远物模糊，视近物清晰(调节痉挛)。（环状）肌Date烟碱为烟碱为N N胆碱受体激动剂的代表药。胆碱受体激动剂的代表药。烟碱（Nicotine） 尼古丁，由烟草中提取Date作用： N样作用，具毒理学意义。1.兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。 2.兴奋神经肌肉接头N受体。 Date又称抗胆碱酯酶药，通过抑制胆碱酯酶又称抗胆碱酯酶药，通过抑制胆碱酯酶, , 使使AChACh 水解减少水解减少, , 产生产生MM样作用和样作用和N N样作用。样作用。一、易逆性胆碱酯酶抑制剂一、易逆性胆碱酯酶抑制剂二
5、、难逆性胆碱酯酶抑制剂二、难逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明（新斯的明（neostigmineneostigmine） 毒扁豆碱（毒扁豆碱（physostigminephysostigmine，依色林，依色林，eserineeserine）有机磷酸酯类有机磷酸酯类Date新斯的明（新斯的明（neostigmineneostigmine） 药动学药动学 1. 1. 本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2. 2. 口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10
6、10倍以倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一 定危险性。注射后定危险性。注射后510min510min起作用，维持起作用，维持24h24h。为人工合成品为人工合成品3. 3. 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。部分以原形肾排。Date 药理作用药理作用 与与AChEAChE的结合，抑制的结合，抑制AChEAChE活性，使活性，使AChACh破坏减少破坏减少 ，突触间隙中，突触间隙中AChACh积聚，表现出积聚，表现出MM样和样和N N样作用。样作用。1 1 对对骨骼肌骨骼肌兴奋
7、作用强大：兴奋作用强大：(1)(1)抑制抑制 AChEAChE的活性，使的活性，使AChACh破坏减少；破坏减少；(2)(2)对骨骼肌运动终板上的对骨骼肌运动终板上的N N2 2受体有直接兴奋作用受体有直接兴奋作用(3)(3)促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AChACh 。2 2 对对平滑肌平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴 奋作用较强奋作用较强 ，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的 作用较弱作用较弱 。Date自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌无自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌无 力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和
8、吞咽困力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困 难，严重者可致呼吸困难。血清中存在抗难，严重者可致呼吸困难。血清中存在抗 AChACh受体的抗体，影响结合，诱导受体解受体的抗体，影响结合，诱导受体解 体，数目减少。体，数目减少。 临床应用临床应用 用于用于非去极化型骨骼肌松弛药非去极化型骨骼肌松弛药 如筒箭毒碱。如筒箭毒碱。 禁用于去极化型骨骼肌松弛药禁用于去极化型骨骼肌松弛药 如琥珀胆碱过量的解毒。如琥珀胆碱过量的解毒。1 1重症肌无力重症肌无力：2 2手术后腹气胀和尿渚留手术后腹气胀和尿渚留 肌松药过量中毒：肌松药过量中毒：阵发性室上性心动过速：阵发性室上性心动过速：Date过量可产生恶心、呕
9、吐、腹痛、心动过速、过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、 肌肉颤动和肌肉颤动和“ “胆碱能危象胆碱能危象” ”等，其中等，其中MM样作用可用样作用可用 阿托品对抗。阿托品对抗。 不良反应不良反应 禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮 喘息者。喘息者。反复大量使用新斯的反复大量使用新斯的 明，使骨骼肌兴奋过明，使骨骼肌兴奋过 度转入抑制，反使肌度转入抑制，反使肌 无力症状加剧无力症状加剧Date毒扁豆碱毒扁豆碱 （physostigminephysostigmine，依色林，依色林，eserineeserine）n n系叔胺类药物系叔胺类药物, , 易通
10、过血脑屏障易通过血脑屏障, , 选择性作用差选择性作用差 , , 毒性大。故主要用于青光眼和中药麻醉的催毒性大。故主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂。毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而醒剂。毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而 持久。持久。n n水溶液不稳定水溶液不稳定, , 见光易氧化成红色见光易氧化成红色, , 疗效减弱疗效减弱, , 刺激性增大。刺激性增大。Date毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毒扁豆碱作用： 作用机理用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质不良反应降低眼内压 (+)虹膜括约肌MR 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 12% 稳定调节痉挛降低眼
11、内压 (-) AChE 间接作用 青光眼 5 min 1-2天 强 0.05% 不稳定，易分解， 避光保存 调节痉挛Date双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？兔Date急性中毒分为急性中毒分为n n轻度中毒轻度中毒: M: M受体过度兴奋表现；受体过度兴奋表现；n n中度中毒中度中毒: N: N和和MM受体过度兴奋表现；受体过度兴奋表现；n n重度中毒重度中毒: N: N和和MM受体过度兴奋表现和中枢症状。受体过度兴奋表现和中枢症状。有机磷酸酯类有机磷酸酯类中毒症状中毒症状有机磷酸酯类与胆碱酯酶结合有机磷酸酯类与胆碱酯酶结合, , 生成磷酰化胆碱酯
12、酶生成磷酰化胆碱酯酶, , 使使 胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱能力胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱能力, , 乙酰胆碱在体内增多乙酰胆碱在体内增多, , 产生产生MM和和N N受体过度兴奋及中枢症状。受体过度兴奋及中枢症状。中毒机制中毒机制Date作用 中毒表现虹膜括约肌、睫状肌收缩 瞳孔缩小、视物不清 腺体分泌增加 流泪、大汗、肺罗间 呼吸道平滑肌收缩 胸闷、呼吸困难 胃肠道平滑肌收缩 恶心、呕吐、腹泻 膀胱括约肌松弛 小便失禁 心脏抑制 心率慢、心动过缓 血管扩张 BP下降 激动骨骼肌N2受体 肌肉震颤 激动N1受体 心率快，BP升高 中枢胆碱受体先激动后抑制 烦躁不安、昏迷、BPDate【急性中毒解
13、救急性中毒解救】n阿托品对抗M样症状n解磷定(胆碱酯酶复活药) 复活胆碱酯酶Daten是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的 AChE恢复活性的药物肟基：-N-OH，有效基团Date碘解磷定Pyraloxim methoiodide(PAM)n作用和应用： 1）复活胆碱酯酶： 有效基团：季铵氮与磷酰化AChE结合肟基与磷酰基结合磷酰化-PAMAChE游离出来Date2）与体内游离的有机磷酸酯类直接结合 ，阻止其进一步与AChE结合；3）对神经肌肉接头处的N2受体有明显 作用，从而迅速制止肌束颤动；Date4）可改善CNS中毒症状，对M样症状的作用较弱，恢复较差；5）对中毒时体内积聚的ACh无直接对抗作用，故应与阿托品合用；6）对乐果中毒无效；7）t1/2短，需重复用药。Date氯磷定(PAM-CL)可静脉注射或肌肉注射给药Date双复磷(Obidoxime)1）兼有阿托品样作用2）易通过血脑屏障。Date
