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1、 恶性肿瘤恶性肿瘤研究人类疾病和基因组研究郑 树 浙江大学医学院附属第二医院 浙江大学肿瘤研究所1 1, , 问题的提出问题的提出Cancer EpidemiologyRisk FactorsTargetsTobaccoTobaccoObesityObesityFamilialFamilialXenobioticsXenobioticsDietDietChronic InflammationChronic InflammationAlcoholAlcoholAsbestosAsbestosUV RadiationUV RadiationHormonesHormonesViralViralLun
2、gLungBreastBreast ProstateProstateOvarianOvarianUterine CervixUterine Cervix Bladder-KidneyBladder-KidneySkinSkinBrainBrain BoneBoneColorectalColorectalHematologicHematologicPancreasPancreasLiverLiverH 50:7中国肿瘤 2000；9:435 肺肺 癌癌肺癌的发生率和死亡率全国肿瘤登记中心（30个肿瘤登记处）资料：发病率和死亡率在大多数地区占第一位城市:男性第一位、女性第四位大多数地区肺癌死亡/发
3、病比的比例都接近1中国肿瘤 2006;15:430中国肿瘤 2006;15:570 化学预防 一级预防(1/3) 二级预防(1/3) 三级预防(31) 伴不良因素*不良因素: 脉管浸润核分裂像多 组织学分级高 Adj EndoAdj Endo+/-Adj ChxAdj Endo+Adj Chx预测化疗敏感性同样组织学表型、同样临床特征的患者给予同样的方案化疗，转归截然不同 WHY ?The Recent Conception:4P Medicine Strategic VisionPredictive 预测Personalized 个体化Pre-emptive (Preventive) 预防P
4、articipatory 参与Fundamental cause of cancer atearliest molecular stage (NIH) Cancer prevention and therapy force forward (China)2, 2, 肿瘤生物标志物基础肿瘤生物标志物基础第一阶段：上世纪第一阶段：上世纪5050年代年代肿瘤为多因素、多步骤、多阶段，致癌、促癌肿瘤为多因素、多步骤、多阶段，致癌、促癌、演进的过程、演进的过程第二阶段：第二阶段：50-7050-70年代年代细胞生物学细胞生物学第三阶段：第三阶段：7070年代中期年代中期分子生物学、基因工程、蛋白工程、细
5、胞工程分子生物学、基因工程、蛋白工程、细胞工程肿瘤肿瘤生物生物学发展一百年学发展一百年高通量技术平台系统生物学理念生物信息学分析手段肿瘤发生发展 病因与发病机制系统生物学的理念和纳米技术的手段系统生物学的理念和纳米技术的手段第四阶段第四阶段Breast Cancer EvolutionTracy Vargo-Gogola 306: 640 - 643 Systems Biology and New Technologies Enable Predictive and Preventative Medicine不同生物学维度基因组基因组发现生物标标记物转录转录蛋白组蛋白组表观基因组表观基因组细胞
6、水平代谢水平交叉学科，前沿领域。高山峰代表突变频率高基因山峰（高山峰代表突变频率高基因山峰（mountains)mountains)，是癌症发生发展，是癌症发生发展的的驱动者驱动者 （driver),driver),矮山峰代表突变频率低的基因小丘矮山峰代表突变频率低的基因小丘(hills)(hills)对1111例例人结直肠癌和1111例例乳腺癌基因组的景观分析 分析了20,857 转录子（18,191 基因）： 结直肠癌：PI3K 生物途径，四个常见突变基因（APC、KRAS、TP53、PIK3CA），两个蛋白相 互作用网络(CDS1和PKNOX1)。 乳腺癌：NFB生物途径，四个常见突变基
7、因（TP53、PIK3CA、ATP8B1、AIM1），两个蛋白相 互作用网络(PRODH 和ERCC6) P53P53P53P53PI3KPI3KWood, et al. Science Vol. 318. pp. 1108-1113, 2007 标志物发现标志物发现大肠癌（红色）；乳腺癌（蓝色）；数字代表病例数大肠癌（红色）；乳腺癌（蓝色）；数字代表病例数标志物发现标志物发现Wood, et al. Science Vol. 318. pp. 1108-1113, 2007 1.1.每一种肿瘤具有独特组合的突变基因每一种肿瘤具有独特组合的突变基因2.2.280280个基因涉及约个基因涉及约1
8、515个通路（个通路（PathwayPathway）3.3.约约9%9%基因突变，大部分为基因突变，大部分为PassengerPassenger少数为少数为driverdriver4. Pathway4. Pathway而不是单个基因而不是单个基因是个体化治疗的基础是个体化治疗的基础Wood, et al. Science Vol. 318. pp. 1108-1113, 2007 验证和证明阶段已成为标志物开发的瓶颈。 Rifai N, Gillette MA, Carr SA:, 2006, 24(8):971-983.3, 3, 肿瘤标志物的发现及验证研究肿瘤标志物的发现及验证研究基因组
9、学在结直肠癌研究的应用N: 正常上皮A: 腺瘤T: 腺癌Clinical InformationShen XX, male, 66yBleeding stool for 3 monthsNegative family cancer history Pathology :(G): upper rectum, size 3 X 4cm (M): moderately differentiatedadenocarcinoma, invading to serosalmembrane Staging: Grade II BMountains are Mountains are DriverDriver
10、, Hills are , Hills are PassengerPassengerThe genomic landscapes of human breast and colorectal cancersThe genomic landscapes of human breast and colorectal cancersP53P53P53P53PI3KPI3KWood, et al. Science Vol. 318. pp. 1108-1113, 2007 Timothy.J.Ley; et al. Nature 456,6,2008Timothy.J.Ley; et al. Natu
11、re 456,6,20082,502,465,226 aligned sequences 1,456 new coding non-synonymous SNVMix variants (Binomial mixture model) Removal of pseudogene and HLA sequences 1,178 new coding non-synonymous SNVMix variants 437 positions as non-synonymous coding variantsRe-sequence of the tumour DNA and normal lympho
12、cyte DNA405 new germline alleles32 as non-synonymous coding somatic point mutationsPopulation frequency of the somatic mutation positions for PALB2, ERBB2, USP28, CDC6, CHD3, HAUS3 SP1, KIAA1468 and DLG4 in a further 192 breast cancersExamination of somatic non-synonymous coding sequence mutations p
13、resent at diagnosis 9 years earlierThe information transferred from the nuclear genome to proteinsalternative splicingbiased allelic expressionRNA editing 3,122 candidate edits in 1,637 gene loci526 non-synonymous changes, 232 synonymous changes75 editing events in 12 gene loci from the lobular meta
14、stasis (Sanger sequencing)Two genes, COG3 and SRP9, showed confirmed high frequency non-synonymous transcript editing, resulting in variant protein sequences验证和证明阶段已成为标志物开发的瓶颈。 Rifai N, Gillette MA, Carr SA:, 2006, 24(8):971-983.希望解决的临床困惑肿瘤的异质性 vs 个体化医疗个体化辅助治疗的选择生物分子靶向治疗分子生物标记物预后分析4, I I 期期 T1-T2T1-
15、T2早期远处扩散早期远处扩散 术后术后1818年局部复发年局部复发 术前化疗肿块消失术前化疗肿块消失, ,一年后扩散一年后扩散 带瘤带瘤“长期长期”生存生存 乳癌乳癌生物特性生物特性“捉摸不定捉摸不定”内因：激素相关、遗传等内因：激素相关、遗传等外因外因: .: .交叉作用交叉作用病理类型部位髓样癌甲状腺 vs 乳腺粘液癌胃 肠 vs 乳腺髓样癌粘液癌临床要求警预预测预后: 转移复发浸润治疗选择: 个体化综合治疗分子靶向治疗生存率.预测化疗敏感性同样组织学表型、同样临床特征的患者给予同样的方案化疗，转归截然不同 WHY ?相同的病理诊断临床表型 相同的治疗不同的效果及预后Clinic Prob
16、lemsClinic Problems挑战挑战机遇机遇Genomics strategiesIndividualized/Personalized medicineMulti-discipline treatmentGenomics Classification 细胞的死亡率高; 不能长时间在体外培养，易有杂细胞污染。大肠癌干细胞分离原代肿瘤组织 NOD/SCID鼠 回收肿瘤组织 细胞分离(MACS和克隆球形成)1、大肠癌干细胞获得A A、原代大肠癌干细胞分离、原代大肠癌干细胞分离2、大肠癌干细胞分离B B、培养大肠癌细胞的干细胞分离、培养大肠癌细胞的干细胞分离22.9%92.2%9.4%92.7%CD133ControlSampleSortedSW 620HT 29C、大肠癌干细胞培养D、细胞克隆球培养Zhu L, et al.
