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1、弥散性肺间质疾病及肺间 质纤维化的诊断和治疗北京协和医院呼吸科许文兵间质性肺疾病的概念u以肺泡壁为主要病变所引起的众多异质 性疾病组成的疾病谱。u临床症状、影像、肺功能等都具有某些 相似之处，发病机制、病理特征也具有 某些共性特点u大部分原因不明，发病机制不清u发病隐匿，呈慢性过程uILD的间质，并非仅指肺的间质本身而言，还 要包含肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等的实质间质性肺疾病的概念u其病变部位不仅限于肺泡壁也可以涉及细支 气管领域u由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺的顺 应性降低导致肺容量的减少和限制性的通气 障碍u细支气管的炎症以及肺小血管的闭塞引起通 气血流比例的失调和弥散能力的降低，最
2、终 发生低氧血症及呼吸衰竭间质性肺疾病的分类病因明确ILD职业/环境相关的ILDu无机粉尘（矽肺、石棉肺、煤工尘肺及慢性 铍肺u有机粉尘/外源性性过敏性肺泡炎、空调-湿 化器肺u有害气体/烟雾（二氧化硫、氮氧化物、金 属氧化物、硬质合金熔炼烟雾氧化物、二异 氰甲苯和热原树脂等）间质性肺疾病的分类病因明确药物/治疗相关的ILDu抗肿瘤药物（博莱霉素、丝裂霉素、氨甲碟呤 ）u心血管药物（胺磺酮、肼苯达嗪等）u抗生素及化疗药物相关的ILDu口服避孕药u违林药物（海洛因、阿片）u非甾体类抗炎制剂u口服降糖药物u抗痉挛药（大仑丁、酰胺咪嗪）间质性肺疾病的分类病因明确u高浓度氧疗u放射照射u误服百草枯u其
3、它（青霉胺、秋水仙碱、金制剂、 三环类抗抑郁药、美散痛、中药柴胡）间质性肺疾病的分类病因明确u肺感染相关的ILD 血行播散性肺结核，卡氏肺囊虫病，病毒性肺炎u慢性心脏疾病相关的ILD 左心室功能不全 左至右异常分流uARDS恢复期u癌性淋巴管炎u慢性肾功能不全相关ILDu移植物排斥反应相关的ILD间质性肺疾病的分类病因未明确u淋巴增殖性疾病相关的ILD 淋巴细胞间质性肺炎（LIP）u淋巴瘤样肉芽肿u遗传性疾病ILDu家族性肺纤维化u姐姐性硬化病u神经纤维瘤uHermansky-pudiak综合征uNieman-Pick病间质性肺疾病的分类病因明确u结节病u肺淋巴脉管平滑肌瘤病 （IAM）u胶原
4、血管病相关的ILDu RA、PSS、 SLE、 PM/DM、Siogren 综合征 、MCTD、AS（强直性 性脊柱炎）u肺血管炎相关性ILDuWegener肉芽肿uChurg-Strauss综合征u微小多血管炎 u坏死性结节样肉芽肿 病（NSG）间质性肺疾病的分类病因未明确原发性肺疾病的ILDu特发性间质性肺炎 特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎（IPF/UIP） 急性间质性肺炎（AIP） 非特异性间质性肺炎（INSIP） 脱屑型间质性肺炎/呼吸性细支气管炎间质性肺病（ DIP/RBILD） 闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）弥散性肺间质病-发病机制u弥散性肺间质疾病确切的发病机制尚未
5、完全阐明u不同病种的肺间质纤维化改变都从肺泡 炎开始，在发展和修复过程中导致肺纤 维化的倾向有共同之处弥散性肺间质病-发病机制u正常肺泡表面覆盖,散布各种免疫效应细胞: 肺泡巨噬细胞、间质内的单核细胞、淋巴细胞 炎症细胞，如中性粒细胞和嗜酸性细胞u非吸烟健康人支气管肺泡灌洗液细胞总数:每毫升 （0.20.5）104个u其中肺泡巨噬细胞占8590，淋巴细胞占10 15，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞仅占1以 下弥散性肺间质病-发病机制u间质性肺泡炎可按肺泡内炎性和免疫效应 细胞的比例不同分为两种类型:u 巨噬细胞淋巴细胞中性粒细胞型， 可称为中性粒细胞型肺泡炎u中性粒细胞增多，巨噬细胞稍减少，但仍 占
6、多数弥散性肺间质病-发病机制u属本型的病变有特发性肺纤维化、家族性肺纤 维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉 肺和组织细胞增多症X等。u肺实质细胞受某种致病因素的直接作用，或通 过炎性和免疫细胞系统的间接作用而发生急性 肺泡炎。u在特发性肺纤维化，活化的巨噬细胞释出中性 粒细胞趋化因子，吸引中性粒细胞至下呼吸道弥散性肺间质病-发病机制u同时还释放纤维结合蛋白，吸引成纤维 细胞至肺泡壁的发炎部位，促使成纤维 细胞增生；u在结节病，活化T淋巴细胞分泌白细胞介 素，使淋巴细胞数量增加，释出单 核细胞趋化因子，吸引和激活单核细胞 ，引起肉芽肿形成。胸部影像学检查-肺泡炎胸片表现u早期：磨玻璃样阴影
7、，常易忽略u进一步发展，广泛散在斑点、结节状阴影， 部分网状或网状结节状阴影u严重者出现蜂窝肺u近来高分辨和放大CT影像，对于早期的肺纤 维化以及蜂窝肺的诊断很有价值呼吸功能检查-限制性通气功能障碍u肺活量和肺总量减少，残气量随病情 进展而减低u第一秒用力肺活量之比值升高，流量 容积曲线呈限制性描图，说明无气道阻 塞u间质纤维组织增生，弥散距离增加， 弥散功能降低，肺顺应性差呼吸功能检查-中晚期通气/血流比例失调u低氧血症，并引起通气代偿性增加所致的 低碳酸血症u多数学者证实间质性肺病在X线未出现异常 之前，即有弥散功能降低和运动负荷时发 生低氧血症u肺功能检查对评价呼吸功能损害的性质和 程度
8、，以及治疗效果有帮助血液检查u血沉增快、血清免疫球蛋白增高， 与肺纤维化病变无密切关联u对血清免疫负荷体的检查，如血清 血管紧张素转化酶的检查对某些疾 病诊断可提供参考支气管肺泡灌洗u灌洗部位:右肺中叶或左肺舌叶u收集下呼吸道及肺泡表面液层及内含效应细胞总 数可达正常的23倍u细胞类型的比例亦根据病种不同而异: 结节病时T淋巴细胞增加 特发性肺纤维化则中性粒细胞占多数u液性成份变化：研究局部炎症发生机理及纤维化肺活检u经纤支镜肺活检法摘取肺组织标本进行病 理检查，可获取诊断u不能确诊时，可作局部性开胸u在直视下有选择地摘取较大的肺组织，对 病理诊断更有帮助u有淋巴结或其他脏器受累，亦可进行淋巴
9、 结活检，以验证肺活检的诊断或提供病因诊 断【治疗】u糖皮质激素治疗效果显著，常 可恢复正常，因停药较易复发， 故全疗程需在一年以上药物性肺纤维化u引起弥散性间质性肺炎和肺纤维化药物日益增 多，最常见的是细胞毒素药物。肺纤维化可因 使用麦角新碱、肼肽嗪（hydrralazine）、胺 碘酮、甲氨蝶呤、博来霉素等而引起。u用药到发病间隔的时间不一，可为急性型或慢 性型。患者感气促或X线胸片肺间质性炎变， 停服药后大多可恢复，但发展到纤维化则呼吸 困难。至今对发生肺纤维化的机理还不清楚药物性肺纤维化u如博来霉素对肺脏上皮细胞和内皮细胞具有直 接的细胞毒性，能引起型上皮细胞增生及中 性粒细胞、嗜酸性
10、粒细胞和巨噬细胞的肺泡炎u肺泡巨噬细胞等炎症细胞可释放肿瘤坏死因子 、血小板衍生长因子等细胞因子,均对肺纤维 化的形成产生作用，最后导致广泛肺纤维化u糖皮质激素治疗可有一定效果胶原性疾病所导致肺间质性疾病u可累及肺的胶原性疾病： 类风湿性关节炎、进行性系统性硬皮 症、系统性红斑性狼疮、结节性多动 脉炎、Wegener坏死性肉芽肿等，u产生肺间质纤维化和呼吸功能 障碍等病理、病理生理和临床表 现CTD中ILD发生率、严重度和死亡率* 指5年内因呼吸衰竭死亡 * 国外无相应资料 * 均为DM患者肺肺CTDCTD的主要胸部的主要胸部X X线表现线表现n n62例MCTD患者ILD的临床特点特发性肺纤
11、维化（ IPF）u指原因不明以肺实质炎症（肺泡炎）和进行 性肺间质纤维化为特征的肺病uIPF这一概念自70年代以后在北美得到广泛 接受，我国亦使用这一名称u 欧洲更常用的是隐原性致纤维化性肺泡炎 （ CFA），与IPF指的是同样的疾病特发性肺纤维化u亦称隐源性纤维化肺泡炎或特发性间质性肺炎 等。本病因未明，弥散性肺间质纤维化局限于 肺部uHamman和Rich分别于1935年和1944年首先报道 数例，均属急性型，进展急剧，在6周至半年 内死亡，故又名Hamman-Rich综合征特发性肺纤维化u本病多在4050岁发病，男性稍多于女性，是遍 及全世界的疾病，近10年来发病率及病死率皆升 高，绝大
12、多数为慢性型u发病年龄越高，病程越长急性型罕见u近年多数学者认为系自身免疫性疾病，可能与遗 传因素有关特发性肺纤维化-临床表现u隐袭性，进行性呼吸困难u体力衰弱，可有盗汗、食欲减退、体重减轻、消 瘦、无力等,轻度干咳、偶有痰血u体检：呼吸浅速，两肺底吸气期罗音似Velcro音u50患者有杵状指和紫绀u晚期病例右心受累，显示肺心病症状和体征u最后多死于呼吸、循环衰竭特发性肺纤维化-临床表现u早期：呼吸困难症状，胸片可能基本正常；u中后期：可出现两肺中下肺野弥散性网状或结 节阴影，偶见胸膜腔积液、增厚或钙化u肺功能：进行性限制性通气功能障碍和弥散量 减少u实验室检查：血乳酸脱氢酶增高；u类风湿因子
13、、抗核抗体和丙种球蛋白可增高IPF的临床特征u隐袭性，进行性呼吸困难u双肺底吸气相爆裂音u胸片上双肺间质浸润影u肺功能呈限制性通气功能障碍, 气体交换 （弥散）障碍u这些特点构成IPF的临床诊断标准特发性肺纤维化-治疗u老年病人，发绀、杵状指、低氧血症，u胸片示广泛肺纤维化，蜂窝肺者，u只对症治疗，吸氧，不宜用糖皮质激素。u皮质激素无效或不能接受者，可应用免疫抑制剂 如小剂量硫唑嘌呤u继发感染常是病情恶化、死亡的因素，故预防和 及时控制呼吸道感染是治疗中不可忽视的环节IPF的临床特征uIPF起初是一个临床概念u即使90年代，大多数IPF仍靠临床标准诊断u英国97年发表的588例CFA病人研究表
14、明：u60%病人无组织学资料, 28%病人接受了 经 支气管肺活检,仅12%患者行开胸肺活检u在美国, 调查表明开胸肺活检病例只占11%u在我国，开胸肺活检的比例更少IPF的诊断步骤uIPF:原因不明间质性肺疾病中最常见u肺间质病诊断和鉴别诊断从病史和查 体开始u结合血清学抗体检查, 胸片逐步深入u排除职业或环境相关性肺病、药物所 致间质性及结缔组织病相关性肺间质病 组织病理学分型u1975年，Liebow首次对IPF进行了组织 形态学分类，共分为五个类型：u寻常型（ UIP）u脱屑型（ DIP）u闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎型（BIP）u淋巴样型（ LIP）u巨细胞型（ GIP）组织病理学分
15、型u此后发现LIP与免疫缺陷有关uGIP是硬金属尘肺的表现uBIP即现所称的闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎 （BOOP），也被称为隐原性机化性肺炎（COP）u近十余年又提出:u急性间质性肺炎（AIP）u呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）u非特 异性间质性肺炎( NSIP)。间质性肺炎的病理组织学分类组织病理学分型u根据Bjoraker等对104例经开胸肺活检诊 断的IPF病人的回顾性统计：uUIP 62%uDIP/RBILD 10%u AIP 2%u NSIP 14%u BOOP 4%u其余部分为支气管炎、过敏性肺炎、慢性 嗜酸性肺炎UIP病理学特点u病变在空间分布和时间（新旧程度）上都 存在明显异质性：u正常与病变肺组织互相错杂，不同部位病 变新旧参差。u低倍镜下，不同视野病变可能截然不同： 有些病灶处于活动性炎症期，有些处于明 显纤维化期，一些则已呈蜂窝样改变，其 间还夹杂着正常肺组织UIP病理学特点u梭形的细胞位于淡染的粘液样基质中， 长轴通常与肺泡间隔走向平行u由于淡染的基质与邻近染色较深的肺实 质形成明显对比，这些病灶即使在低倍 镜下也很容易被发现u成纤维细胞灶和胶原沉积的瘢痕或蜂窝 样变同时存在是判断时间异质性的必要 条件，也是诊断UIP的关键UIP的临床表现uUIP的临床表现符合人们对IPF的一般理解uUIP多发生于中年人群，一般年龄在5070岁 ，男
