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1、基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展1Data from WHO website中国2013肿瘤登记年报 不同地区恶性肿瘤发病率中国2013年肿瘤登记年报中国2013肿瘤登记年报 不同地区恶性肿瘤死亡率中国2013年肿瘤登记年报驱动基因: NSCLC从组织学到分子学分型的变革Li TH, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.腺癌的驱动基因2012年腺癌驱动基因(全球)1.Pao.william,et,al. Nat Med. 2012 Mar 6;18(3):349-51. 2.Seo JS, et al. Genome Res. 2012 Nov;2
2、2(11):2109-19.2012年腺癌驱动基因(东亚)基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点:Erlotinib,Gefitinib;Afatinib,Dacomitinib;CO-1686,AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗体,鳞癌)lALK靶点:Crizotinib;Certinib,AlectiniblMet靶点:MetMAbl其他靶点:ROS1: CrizotinibBRAF:DabrafenibMEK:Selumetinib;Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点:Erlotinib,Gefitinib;Afatinib,Dac
3、omitinib;CO-1686,AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗体,鳞癌)lALK靶点:Crizotinib;Certinib,AlectiniblMet靶点:MetMAbl其他靶点:ROS1: CrizotinibBRAF:DabrafenibMEK:Selumetinib;Trametinib细胞膜细胞外细胞内 KHER4EGFRKKGefitinib Erlotinib (可逆)酪氨酸激酶抑制剂HER家族靶向治疗HER3HER2KKKAfatinib (不可逆)一代可逆EGFR TKI及二代不可逆TKI 对于EGFR突变患者疗效肯定Stravodimou A, P
4、eters S. TJOP 2013; 1:63-71.目前发表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期 临床研究,均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中显著的PFS、QoL和耐受 性的获益,使得其应该作为晚期EGFR Mut+ 患者一线治疗的推荐一/二代EGFR-TKI疗效对比 二代TKI未显优势2014ASCO ABS#8018ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung 3Lux-Lung 6皮疹, all (%) Grade 3/481 773 280 1366.2 3.189 1680.8 14.6腹
5、泻, all (%) Grade 3/444 325 152 546.6 3.895 1488.3 5.4甲沟炎, all (%) Grade 3/4NA4 0NR13.5 0.357 1132.6 0剂量减低人数 ENSURE OPTIMAL EURTACIPASSLUX-Lung 3 LUX-Lung 6任何(%)206*21*16.1-32.2一次(%)-(20)*-3827二次(%)-(5)*-196*dose reduction due to AE *from CSR dose modification or interruption due to AE一/二代EGFR-TKI安全性
6、对比 重度不良反应发生率二代TKI明显高于一代重复活检所发现的EGFR-TKI耐药相关分子机制Lecia V.Sequist, et al. Sci Transl Med,2011l耐药前和耐药后均进行组织分析l采用SNaPshot基因型检测进行详细组织学分析 : 13种基因多重分析,寻找常见的肿瘤热点突变lFISH 方法检测EGFR 和MET 扩增 lIHC 方法用于其他生物标记物分析TKI耐药有多种机制, 其中继发性T790M突 变约占50%。如何解决?三代EGFR-TKI: CO-1686, AZD9291第三代EGFR-TKICO-1686 l 不可逆性高度选择的EGFR基因突变的TK
7、I制剂l 可抑制T790M突变l 对EGFR野生型抑制作用微弱,皮疹副反应少l Clovis公司产品Walter AO,et al. Cancer Discov. 2013 Nov 21. CO-1686 I期研究患者特征 约75%直接来自于TKI耐药进展900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr总计 N1915139662 平均年龄595753686559 女性(%)798077678377 亚裔(%)21023221716 ECOG 0(% )164015335027之前接受 治疗线数 (中位)433.533.53之前TKI结 束立即开 始748762676773之前TK
8、I的 线数211122Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.CO-1686 I期临床研究 初步显示对T790M患者疗效22例中心确认的T790M+患者使用 不同剂量水平的CO-1686疗效确切Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.持久的获益:T790M+患者中位PFS超过6个月900mg BID原料药和所有HBr患者不同T790M状态的PFS 的 K-M曲线2014年3月6日无新数据删失的患者;仅包含中心确认T790M状态的患者Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.CO-1686耐受性非常好高血糖主要为无症 状性且用单一的
9、口服药物可以控制所有CO-1686有效剂量的使用患者,N=62 大于10%的患者发生治疗相关的不良事件;排除肿瘤相关的AEs,如:疾病进 展。1级(%)2级(%)3级(%)4级(%) 高血糖(随机 血糖)pl;4例 患者已知糖尿 病157190恶心181100 腹泻15300 食欲下降8820 呕吐15020 疲劳7720 肌痛11200 QTc延长3350Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.CO-1686安全性 只有1例患者由于不良事件停药900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr用药患者19151396 仍在用药患者9131174 停药患者102
10、222 仍在用药患者 比例(%)4787857867T790M+/未知患 者仍在用药比 例(%)5486898380停药主要原因研究者评估为 PD41211不良事件10000死亡(非药物 相关)30001撤销同意10000其他11010Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.与一、二代TKI不良反应发生率对比1 Miller et al. Lancet (2012) 2 Shepherd et al. NEJM (2005)CO-1686 HBr所有剂量 TEAE (N=43)对照组 LUXLUNG-1 TEAE (N=195)1对照组 BR.21 TEAE (N=242
11、)2腹泻9(21%)9%19%皮疹2(5%)16%17%Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.TEAE:治疗相关不良事件CO-1686 2014年登记的2/3期研究“TIGER-2”-like 患者入组前仅 接受一次TKI治 疗,且TKI治疗 后立即入组 进展后活检 T790M+“TIGER-3”-like 二线及以上TKI 或化疗治疗后 进展的患者 进展后活检 T790M+500mg BID N =50-75750mg BID N =50-751000mg BID N =50-75750mg BID N =751000mg BID N =75TIGER1(2/3期)
12、新诊断的EGFR突变阳性NSCLC患者 1:1随机分配到CO1686和厄洛替尼组 主要研究终点:PFS TIGER2(2期) 患者仅接受一线TKI治疗且进展 活检证实为T790M+ 主要研究终点为ORR TIGER3(3期) TKI治疗进展 随机分到CO1686和化疗组 TIGER4(2期) TIGER2-like研究患者,血浆T790M+2期扩大的队列TIGER研究Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.AZD9291在T790M+ TKI耐药患者中的疗效20mg40mg80mg160mg240mgN (50)102934286ORR (%)5062686483Pasi
13、.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基线最大变化 (%) (T790M+可评估患者, 扩大队列 N=107) ORR=64% (69/107) DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QDAZD9291在T790M- TKI耐药患者中的疗效靶病灶自基线最大变化(%) (T790M-可评估患者, 扩大队列 N=50) ORR=22% (11/50) DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-
14、40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 20mg40mg80mg160mgN (50)3171713ORR (%)67122423Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009.基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点:Erlotinib,Gefitinib;Afatinib,Dacomitinib;CO-1686,AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗体,鳞癌)lALK靶点:Crizotinib;Certinib,AlectiniblMet靶点:MetMAbl其他靶点:ROS1: C
15、rizotinibBRAF:DabrafenibMEK:Selumetinib;TrametinibNecitumumab :SQUIRE-研究背景l 鳞癌占NSCLC的25-30%l相较于非鳞癌,鳞癌进展有限l缺乏相关的致癌驱动基因以指导治疗决策l铂基方案加西妥昔单抗一线治疗NSCLC显著提高疗效,鳞癌 亚组获益最大lNecitumumab(Neci:IMC-11F8)是一个人源化IgG1抗EGFR 单克隆抗体l吉西他滨/顺铂(Gem-Cis)是晚期或转移性鳞状NSCLC的标 准治疗N. Thatcher , et al. 2014 ASCO Abstract 8008.SQUIRE研究设计
16、筛选 入组标准 IV期鳞状 NSCLC* ECOG PS 0- 2吉西他滨/顺铂+Neci q3w (N=545)Necitumumab(800mg D1,8) 吉西他滨 (1250mg/m D1,8) 顺铂 (75mg/m D1)吉西他滨/顺铂 q3w (N=548)吉西他滨(1250mg/m D1,8) 顺铂(75mg/m D1)R*AJCC 第7版, UICC 第7版CR RP SD11PDNeci q3w 800mg D1,8PD PD 最大6周期随机(R)化分层:ECOG PS (0-1 vs 2 );地理区域 (北美,欧洲,澳大利亚 vs 南美,南非,印第安 vs 东亚)l 病人选择不基于EGFR蛋白表达 l 肿瘤影像学评价(研究者评估):在基线和每周强制检测N. Thatcher , et al. 2014 ASCO Abstract 8008.