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1、药物流行病学 pharmacoepidemiologyl第三讲 l研究方法流行病学研究方法分类流 行 病 学 研 究 方 法观察法实验法数理法描述性分析性临床试验人群现场实验横断碳研究 监测 生态研究 病例对照 队列研究Date2描述性研究（Descriptive Study）l生态学研究 ecological studyl个案调查 case investigationl现况研究 crosssectional studyl筛检 screeningDate3生态学研究 (Ecological Study) 相关性研究（correlational study）以人群组为基本单位收集和分析资料，从
2、而进行暴露与疾病关系的研究，即用代表人群 组特征的量度来描述某些因素，例如年龄、时 间、卫生服务的利用，或者食品、药物等与疾 病的关系。它描述疾病或健康状态在各人群中 所占的百分数，以及各项特征者在各人群中所 占的比例，并从这两类群体数据分析某疾病或 健康状态的分布与人群特征分布的关系，从而 探索病因线索。Date41958-1962年反应停销售量百分数与畸形新生儿 Date5l生态学研究的类型1. 生态学比较研究（cological comparison study）2. 生态学趋势研究（cological trend study）研究步骤确定研究人群收集资料分析资料主要用途提出与疾病的分布
3、相关的病因假设评价干预实验和现场实验的效果在疾病监测中估计某病的趋势Date6主要缺点缺乏暴露与疾病联合分布的资料不能控制可能的混杂因素相关资料中的暴露水平是近似值或平均 水平， 由于暴露水平不是个体实际的值， 因此有时相关不能精确地解释暴露的改变量 与所致疾病的发生率与死亡率的改变量的关 系，甚至可能使两者之间的关系复杂化。Date7生态谬误态谬误 （Ecological fallacy），又称区 群谬误谬误 ，层层次谬误谬误 ，是一种在分析统计资统计资 料 时时常犯的错误错误 。和以偏概全相反，区群谬误谬误 是一种以全概偏，如果仅仅基于群体的统计统计 数 据就对对其下属的个体性质质作出推论
4、论，容易引 起生态谬误态谬误 。这谬误这谬误 假设设了群体中的所有个 体都有群体的性质质.生态谬误经态谬误经 常出現在群体 研究之中。Date8个案调查和病例报告l个案调查（case investigation）对个别发生的病例、病例的家庭及周围 环境进行的流行病学调查。目的：调查患者发病的来龙去脉，从而采取措 施，防止或减少类似的病人发生。核实诊断并进行护理指导掌握当地疫情， 为疾病监测提供资料Date9l病例报告（case report）是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数 病例的报告。以引起医学界对新出现的或不常见的疾病 、药物不良反应的注意，从而可能形成某种新的假设。是临床医学
5、和流行病学的重要联接点。可疑药物不良反应的自发报告医生向当局或制药商的自发报告目的：在药物上市的早期提供可能与药物有关的事 件的信号。Date10优点：病例来源广、情况反映迅速，是发现早期严重医学 事件的最有效的途径。 用途：通过自发报告提供一个不完整的分子，再通过适当 地估计分母， 可得到药物不良反应发生率的粗略估计。 注意问题：对报告病例应进行详细的随访、核实诊断，以防止错 误的结论。同类药物中不同品种的可疑不良事件的报告率不宜互 相比较。新药上市后的头二、三年，是脆弱期，报告的频率较 高，可能会导致有关当局据此采取行动，因此应注意安 排可疑病例的随访，以避免决策的影响。Date11病例报
6、告(case report)常是发现抗感染药物临 床应用中发生严重不良事件的第一线索，也是 医药界监测临床罕见不良事件可依靠的重要手 段。50年初，Rich首例报道氯霉素引起致命 性再生障碍性贫血，引起医学界的广泛重视， 继而以药物流行病学方法对其发生的频度和可 能的机制曾作过深入的研究，使之在临床实践 中限定了应用范围。90年代初，替马沙星也 是通过可疑药物不良反应的自发报告，了解到 此药可导致低血糖和溶血性贫血，甚至导致死 亡。Date12该药进入社会性考察期间，处方用 药174000例，收到有关严重不良反 应报告共48例，发生频度为0.28 ，提示其用药安全性很差，不能供 临床继续应用，
7、研制厂家Abbott公 司宣布自愿将其从世界市场上撤除 。Date13l影响自发报告率的因素* 医疗保健系统的差别和医生的态度* 报告时的舆论气候*药物类型的因素 包括药物市场年龄周期效应和给药途径等。（不经肠胃的给药比口服给药产生更多的反应）。*药物事件的类型和反应者的特征：严重的反应报告率较高Date14现况调查 Cross-sectional survey又称为患病率研究（prevalence survey）在一个确定的人群中，在某一个试点或 短时间内同时收集暴露与疾病的状况，从 而提供某病频率和特征的信息。在药物上市后安全性的研究、药物利 用研究、药物不良反应的研究、药政管理 的研究都
8、需应用到现况研究。Date15l现况调查的目的与内容：了解目前某地区某种疾病的流行强度和该 病的三间分布的特点，分析患病率与环境因素 、人群特征以及防病措施的效果等因素的关系， 为制定防治决策提供依据。现况调查方法（一）普查为了了解某病的患病率或某人群的健 康状况以及筛查某种可疑的病人， 在一定的时间 内对一定范围的人群中的每一个成员进行调查或 检查。Date16l筛检（screening）筛检是普查的一种方式。它是应用快速的试验、 检查或其他方法，从表面健康的人群中查出某病 的可疑患者，筛检出来的阳性或可疑阳性患者应 进一步通过检查确诊，并给予相应的处理。筛检的试验方法的评价指标1. 真实性
9、（validity）测量值与真实值的符合程度。二个指标：灵敏度（sensitivity）特异度（specificity）Date17l 许多疾病的早期，体内组织和器官虽已发 生病理学上的改变，但在临床上可不表现出相 应的症状和体征，待体内病理改变以及对身体 的损害已相当明显时，某病的一系列相应症状 和体征就表现出来。筛检的构思是如能在疾病 的早期阶段及时发现病例，再经各种临床检验 和检查作出诊断并加以治疗，肯定会提高治愈 率，减少死亡。筛检和患者到医院求医是性质 上完全不同的两回事。 Date18二、筛检的定义筛检是运用快速和简便的检查、检验和手段自健康 人群中发现早期病例的工作。它是一种初步
10、检查，不是 对所患疾病作出诊断。筛检阳性须就医，以便作出确切 的诊断和接受必要的治疗。现以图解来说明，见图1。 经过筛检，将健康人分为两部分，一部分为筛检阴性， 认为是健康人群，按照筛检计划，以后按期再参加筛检 。另一部分为筛检阳性，认为他们是某病的早期病例， 他们经过各种诊断试验检查后，又分为两部分，一部分 为确定现时未患某病，但以后也应按期参加筛检。另一 部分则确诊已患某病，应接受治疗。Date19Date20筛检的目的1早期发现病例 2筛检高危人群 3研究疾病的自然史 4开展流行病学监测Date21筛检仍是预防和控制宫颈癌的主要手段。各国 的实践均证明普查可以降低宫颈浸润癌的发生和死 亡
11、，原因在于宫颈癌有一系列的前驱病变，它的发 生、发展是由量变到质变、渐变到突变，通常是由 子宫颈不典型增生（轻中重）原位癌早期 浸润癌浸润癌的连续发展过程。这些前驱病变可 存在多年，而且子宫颈具有有利的解剖学基础，易 于暴露，便于观察、触诊及取材，如能在前驱病变 阶段被确诊，即可进行进一步治疗或监测。早期宫 颈病变的治疗效果远比宫颈癌的治疗效果好得多， 据报道宫颈浸润癌的五年生存率是67%，宫颈早期 癌是90%，而宫颈原位癌则几乎达100%。因此通过 普查可以达到早诊早治，降低宫颈浸润癌的发病率 和死亡率。Date22如筛检出某些人具备高血脂、 高血压等危险因素，然后控制这些 因素以达到预防冠
12、心病、脑卒中目 的。又如筛检孕妇中的乙型肝炎携 带者，以便及时对其新生儿进行乙 型肝炎被动自动免疫，这样即可预 防后者患乙型肝炎。Date23实施一项筛检试验的原则l（一）所要筛检的疾病应是该地区当前重大的公共 卫生问题。l（二）所要筛检的疾病应是经有效的治疗能恢复健 康的疾病。如对病人帮助不大，筛检就失去意义。l（三）所要筛检的疾病应有可识别的早期客观指征 。l（四）对所要筛检的疾病的自然史应了解清楚。l（五）有适当的，易为群众接受的，安全、可靠的 筛检方法。l（六）筛检阳性者应有一定的机构和设备为其作进 一步检查。 Date24诊断试验的评价方法l评价包括：真实性、可靠性和收益l（一）真实
13、性指测量值与实际值的符 合程度l金标准；指目前广泛认可的诊断准确 性高的检验方法l往往用金标准与其他方法对比Date253060岁人舍张压分布Date26非病人病 人Date27按“金标准”有病无病合计阳性 真阳性(a)假阳性 (b)a+b阴性 假阴性(c)真阴性 (d)c+d合计a+cb+dDate281、灵敏度%=a/(a+c)100%2、特异度%=d/(b+d) 100%3、假阴性率%=c/(a+c) 100%4、假阳性率%=b/(b+d) 100%5、似然比=灵敏度/假阳性率6、符合率=(a+b)/(a+b+c+d) 100%7、约登指数=(灵敏度+特异度)-1Date29截断值的确定
14、原则：1、一般可定在特异度和灵敏度相等的 位置2 有些疾病早期治疗效果好，否则后果 严重，这时应选择灵敏度高的截断值。3、治疗效果不理想，确诊费用较昂贵 时则可选择较高的诊断标准Date30Date31血糖水平Date32Date33（二）、可靠性（重复性） 1、方法的差异 2、被观察者个体的差异 3、观察者的差异Date34（三）、收益 1、预测值 反映灵敏度特异度与患病 率之间的关系 阳性预测值=a/(a+b) 100% 阴性预测值=d/(c+d) 100%Date35项 目患病率1%2%（1）人数10001000（2）确实有病人数1020（3）确实无病人数990980(4）试验阳性(2)
15、（0.99）1020(5)试验假阳性（3）(1- 0.95)5049(6)总阳性数（4）+（5）6069（7）阳性预测值 （4）/（6） 17%29%Date36Date37群体疾病筛检的实施1、高危人群的选择 2、筛检的宣传教育和群众动员 3、筛检的记录和数据库的建立 4、筛检的质量控制和效果考核Date38（一）平行（并联）试验：一系 列的试验结果有一个为阳性，即 诊断为阳性。并联可提高灵敏度（二）系列（串联）试验：一系 列试验均阳性时，才诊断为阳性。 串联可提高特异度Date39联合方式试验（1 ）试验（2 ）判断结果并联+ +-+ -+ - 串联+ +- -+- -Date40l（二）
16、抽样调查是用样本的统计量估计总体参数范围。具 体的做法是在总体人群中抽取一部分有代表性的 人进行调查。抽样的技术关键和误差技术关键： 随机化抽样时 一定要遵循随机化的原则， 所 谓的随机化， 是指在抽取样本时，要使总体中 的每一个成员都有同等的被抽取的机会。随机不 是随意， 随意是主观的， 并不能保证每一个人 都有均等的机会。Date41l误差1. 随机误差由于总体中的各个个体存在变异， 因此，在同 一总体中随机抽取若干个含量相同的样本， 各样 本的均数或平均率不尽相同， 这些样本间的差异 也反映了样本与总体间的差异。这种差异称为随 机误差或抽样误差。随机误差是不可避免的，它的大小反映了样 本对总体的代表性，随机误差小， 代表性较好， 反之， 则代表性差。减少随机误差的措施：加大样本量、严格的 抽样设计，使之真正随机化。Date422. 系统误差不是抽样引起的，是由于某些较恒 定的不能准确定量的因素所造成的。例如： 实验者的错误、测量仪器的不准 确、标
