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1、第13章 药物遗传学Chapter 13 Pharmacogenetics案例13-1v患者1张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺 结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺 、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异 烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约 3周后痰结核菌检查方转为阴性。治疗1月余后，出 现右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血 浆半衰期约为70分钟。 v患者2李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型 肺结核进展期。治疗1周半后痰结核菌检查即为阴 性。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的 深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆 半衰期约为200分钟
2、。v不同个体对某些药物可能产生不同的反应，甚至出现严重的不良反应，称为个体对药物的特应性（idiosyncracy）； v药物作用受多因素影响；遗传因素是药物代谢个体差异的决定因素。v药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。 Contents第1节 药物反应的遗传基础第2节 环境因子反应的遗传基础第3节 药物基因组学药物的代谢过程： 药物膜蛋白转运吸收与血清蛋白结合运输分布与靶细胞（受体）相互结合生物转化（降解、解毒-）一系列酶促反应排泄结构基因
3、第一节 药物反应的遗传基础一、异烟肼（isoniazid，INH）代谢第一节 药物反应的遗传基础v快灭活者（rapid inactivator）：口服后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45110min。v慢灭活者（slow inactivator）：口服后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为24.5h。 不同个体对异烟肼代谢的速度差异 N-乙酰基转移酶 v基因簇定位 ：8p21.1 p23.1快灭活者：RR慢灭活者：rr （酶缺陷） 杂合子：Rr（中等水平乙酰化 灭活速度） vNAT1：催化芳基胺药物的N-乙酰化。 vNAT2：催化异烟肼等药物的乙酰化；可发生不同形式
4、的点突变，致N-乙酰基转移酶不稳定，活性降 低，成为慢灭活型。vANTP：假基因N-乙酰基转移酶基因簇 v治疗效应方面：快灭活者异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失 慢，易出现耐异烟肼菌株。乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大 程度上取决于治疗方案。异烟肼乙酰化速度对治疗作用和不良反应影响 案例13-1v患者1张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺 结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺 、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异 烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约 3周后方转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适 、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约为 70分钟。 v患者2李
5、某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型 肺结核进展期。治疗1周半后痰结核菌检查即为阴 性。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的 深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆 半衰期约为200分钟。慢灭活者-多发性神经炎 异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，致VitB6缺乏，导致VitB6缺乏性神经损害。缺 陷 N-乙酰基转移酶快灭活者-异烟肼肝炎（案例13-1)异烟肼乙酰异烟肼在肝 降解异烟酸乙酰肼肝内形成乙酰作用物质导致肝组织坏死案例13-1v患者1张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺 结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺 、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异
6、 烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约 3周后方转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适 、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约为 70分钟。 v患者2李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型 肺结核进展期。治疗1周半后痰结核菌检查即为阴 性。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的 深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆 半衰期约为200分钟。慢灭活者v埃及人：83%v美国人：5055%v黄种人：520%v爱斯基摩人：5%异烟肼乙酰化快慢在种族中存在较大差异 案例13-2v 患者王某，女，39岁，以“右附件区占位”入院。入院后 在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用
7、常规 剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱全麻诱导，气 管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌松。 手术顺利。但术后25min患者呼吸幅度仍小，意识未清醒。 近lh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验(一)，静脉注 射新斯的明1mg，10min左右无好转。经过重新机械通气等处 理，患者在术后180min方逐步恢复肌力，能高抬手臂，张口 等，呼吸频率达17次min。术后测得患者丁酰胆碱酯酶活 性0.27kUL(正常值4.9kUL11.9kUL)。v 临床诊断：患者为琥珀酰胆碱敏感性。丁酰胆碱酯酶CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱琥珀酰胆碱(有活性）CH2-COOHCH2-
8、COOH-胆碱琥珀酰单胆碱（无活性）胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸二、 琥珀酰胆碱敏感性（案例13-2）呼吸暂停延长 丁酰胆碱酯酶（BCHE）：3q26.1 3q26.2 变异型BCHE与其底物的结合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。 基因突变类型多，常见点突变。最常见：第2外显子第209位AG突变， 第70位天冬aa被甘aa取代，酶活性降低。 案例13-3v 患儿陈某，男，9岁，因发热4天，面色黄、解茶色尿1天入 院。入院前4天患儿因发热（38.4）服用磺胺类药和解热镇 痛药，服药后体温下降。2天前患儿不明原因出现头晕、乏力 、面色苍白，1天前症状加重出现面黄、解茶
9、色尿、阵发性脐 周痛等症状，无呕吐和发热症状。体格检查：一般情况差， 呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻压痛。辅助检查：血 常规：Hb70g/L；尿常规：尿胆原+，尿胆红素+；Heinz小体 （+）， G6PD/6PGD定量比值0.43（正常值1.0），其父 G6PD/6PGD定量比值为1.70，其母G6PD/6PGD定量比值为0.75 。v 临床诊断： G6PD缺乏症，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。三、葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症（案例13-3） (glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)以溶血性贫血为主要 表现。平时无症状， 食用蚕豆或服用伯氨 喹啉等具有氧化
10、性的 药物后出现血红蛋白 尿、黄疸、贫血等急 性溶血表现，具有自 限性 。维持红细胞 稳 定v(1) 过多的H2O2使Hb链表面半胱氨酸的巯基氧化，4条 肽链因接触面不稳而散开。v(2) 氧化Hb内部巯基，使Hb变性，形成变性珠蛋白小体（ Heinz小体）附着于红细胞膜 上。v(3)氧化红细胞膜上的巯基 ，使红细胞易被破坏。v(4)NADPH减少本身也降低了 红细胞对H2O2的抵抗性。 v 男性半合子呈显著酶缺乏。v 女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏。 G6PD基因(Xq28): X连锁不完全显性正 常G6PD缺乏 或X染色体 随机失活女性杂合子 酶活性约70%女性杂合子 酶
11、活性约30%酶活性2070% X染色体随机失活 G6PD变异型分类（根据酶活性及临床表现 ）：类：酶活性严重缺乏（活性几乎为0） 伴先天性非球形细胞溶血性贫血特点：无诱因，反复出现慢性溶血类：酶活性严重缺乏（10%）伴代偿性溶血特点：诱因作用下，可诱发急性溶血类：酶活性轻度至中度缺乏（10%-60%）特点：伯氨喹啉类药物可致溶血类：酶活性轻度降低或正常（60%100%） 特点：一般不发生溶血类：酶活性增高特点：此类极为罕见，且无临床症状可能引起G6PD缺乏者发生溶血的药物类 别药 物氨基喹啉类伯氨喹啉、氯喹、扑疟喹啉、戊氨喹啉砜类氨苯砜、亚磺氨苯砜、噻唑砜磺胺类氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺异恶唑、
12、柳氮磺胺吡 啶、磺胺对甲氧嘧啶硝基呋喃类呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林镇痛药乙酰水杨酸、非那西丁、乙酰苯胺其它维生素K（水溶性同类物）、萘、羧苯磺胺、二 巯基丙醇、亚甲兰、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸 、萘啶酸、新砷凡那明、奎宁、奎尼丁、氯霉素防治工作v避免进食蚕豆及其制品；v忌服有氧化作用的药物（表133） ；v防治各种感染以预防或减少溶血的发生。案例13-4v 患者陈某，女，30岁，因“中期妊娠子宫破裂”急诊入院 。采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。以常规剂 量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰胆碱诱导麻醉，但气管插管较 困难。插管后继以芬太尼、维库溴铵静注，吸入安氟醚以维 持麻醉并开始手术。随后
13、发现患者心动过速，血压升高超过 正常值。而手术医生在开腹后即感到腹肌较紧张，至手术完 成准备关腹时，患者腹肌已呈明显紧张状态，关腹困难，因 此给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随后，患者心跳升高至 170190次分，体温骤升至42.3 ，全身皮肤显著红热 ，PCO2 增高，呼吸深快，BP 180170110100mmHg，并 见全身骨骼肌强直，呈角弓反张状。 v 临床诊断：恶性高热。五、恶性高热（案例13-4） （malignant hyperthermia, MH） v使用全身性吸入麻醉剂（乙醚等）或肌松剂（琥珀酰胆碱等）所触发的骨骼肌异常高代谢状态，是麻醉并发症。v临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤
14、然升高（可达42以上）、心动过速、氧耗量急速增加、CO2大量生成、产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾低钙血症等症状。 v 病因： 雷诺定受体基因（RYR1）突变Ca2+释放通道蛋白-ryanodine受体缺陷诱因下骨骼肌细胞过量释放Ca2+ 肌浆内Ca2+v 是最早发现的由受体缺陷引起的药物反应异常性疾病， AD，有遗传异质性。 v 基因定位：19q13.1-q13.2 v生态遗传学（ecogenetics）：研究群体中具有不同遗传基础的个体对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点。第二节 环境因子反应的遗传基础症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快CH3CH2OH乙醇CH3CHO乙醛ADH （乙
15、醇脱氢酶）CH3COOH乙酸ALDH （乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素一、乙醇中毒vADH1、ADH2、ADH3v野生型ADH2 1亚基 野生型ADH3 1亚基 典型ADH，如：11、11、12等 v突变型ADH2 2亚基 突变型ADH3 2亚基非典型ADH，如：22、2、21、21等。 v非典型ADH 典型ADHv ADH是二聚体，型ADH由、三种多 肽亚基中的任意2个组合而成。ADH基因： 4q22v白种人 v典型ADH vADH3突变等位基因 的频率高 v产生乙醛较慢v不易乙醇中毒 v黄种人 v非典型ADH vADH3突变等位基因的频 率低 v乙醛蓄积速度较快 v易乙醇中
16、毒ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性 ALDH1活性ALDH1（胞质，9q21 ）ALDH2（线粒体，12q24.2 ）乙醛的主要代谢酶白种人中几乎无ALDH2功能缺失者黄种人中约50%的个体有ALDH2缺失 基因突变 无功能的ALDH2 vADH2（22）及ALDH1者对酒精最敏感；vADH2（11）及ALDH1者次之；vADH2（11）及ALDH2者最不敏感。 二、吸烟与肺癌多环苯蒽（低）7，8 二羟基 9，10 环氧芘（高）芳烃羟化酶（AHH）促进肺癌的发生中 低 高三、1-抗胰蛋白酶缺乏症v1-antitrypsin, 1-AT: 主要存在于血浆中的蛋白酶抑制剂，能抑制以嗜中性粒细胞
