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1、妊娠期用药药 物l定义 指用于人体预防、治疗以及诊断的化学物质l性质一定剂量可以影响机体细胞的生理活动和代谢过 程，从而使有病的机体复原。（疗效）同时可影响正常细胞的功能，造成一定的破坏作 用。（不良反应）l任何药物都有治病的作用，也有不良反应 的一面，特别是孕妇用药更必需考虑到药 物对胎儿的影响。l药物是可能引起胚胎和胎儿损害的环境化 学因素之一，在出生缺陷儿中，由药物引 起的占2%-3%。l药源性胎儿畸形主要是指药物及其代谢产 物在胎儿器官形成期对敏感器官产生的不 可逆损害作用。概 念l妊娠期合理用药指在给孕、产妇用药前充分考虑其 现处于围产期，要兼顾孕产妇、胎 儿乃至新生儿损害同时又对孕
2、产妇 所患疾病最有效的药物。经验教训l20世纪60年代初期l德 国lThalidmide(反应停)事件l海豹胎畸形l否定了胎盘是天然屏障的设想！1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形 婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于 1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使 人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗失眠 症服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因 。 在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲 便生出这样的畸形儿。这种婴儿手脚比正常人短 ，甚至根本没有手脚。截至1963年在世界各地 ，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该 药物而诞生了12 000多名这种形状如海豹一样的 可怜的婴
3、儿。 20世纪最大的药物灾难反应停事件20世纪最大的药物灾难反应停事件20世纪最大的药物灾难反应停事件重要基本原则在妊娠期和哺乳期用药的目的：有效地治疗孕、产妇的疾病 尽可能得减少药物对胎儿和新生儿的影响 减少药物所导致的出生缺陷胎儿的发育阶段与药物敏感性受精后114天内，受精 卵尚未种植于子宫内膜 或刚种植于子宫内膜， 胚层尚未分化，药物的 影响除致流产外，并不 致畸；胎儿的发育阶段与药物敏感性n全或无的效应 “全”：药物损害全部或部分胚胎细胞，致使胚 胎早期死亡 “无”：药物对胚胎不损害或损害少量细胞，因 细胞具有潜在多向性，可以补偿或修复受损 害的细胞，胚胎仍可继续发育，一般不会产 生畸
4、形。胎儿的发育阶段与药物敏感性受精后38周是胚胎发育的重要阶段，各器 官的萌芽都在这阶段内分化发育，最易受 药物和外界环境的影响而致畸。各种畸形发生时间与胎龄关系胎 龄 第3周 第4周 第5周 第6周 第7周 第8周 畸型 心异位 脐脐膨出 气管食瘘 腿短小 先天心 脏脏病 先天心 脏脏病 脐脐膨出 缺肢畸形 半脊椎 腕或踝 脱臼 室间间隔 缺损损 短头头 缺肢畸 形 气管食管 瘘 白内障 兔唇、 无下颌颌 肺动动脉 狭窄 短手指 并腿畸 形 半脊椎 腿短小 白内障 指脱臼 鼻骨发发 骨不全 顔面裂 先天心 脏脏病 腭裂、 小下颌颌 腕或踝脱臼 主动动脉 异常 短头头 受精57天至足月，多数器
5、官已分化完 成，功能逐渐完善，药物不大可能引起明 显的先天畸形。此期如有有害药物影响， 可以影响胎儿以后的生长发育和器官、组 织正常功能的形成。主要导致功能缺陷和 发育迟缓。胎儿的发育阶段与药物敏感性畸胎学的一般原理l致畸原引起的胚胎发育异常存在剂量-效 应的关系大多数有致畸的阈作用剂量，在一定的剂量 范围内，胚胎毒性反应随接触剂量增大而呈 正比增加 不同给药方式也影响致畸性l致畸原的特性决定着对胎儿的影响大小畸胎学的一般原理l多数畸形是由遗传和环境因 素相互作用所导致l对胎儿有害的药物不一定对 母体有害l严格意义上，没有一种药物 对胎儿是绝对安全的l给孕妇用药时必须权衡利弊l母亲服用的药量以
6、及药物吸收速度或静脉注射 速度；n在母亲肝脏内可能进行生物转化；n母体内药物分布和排除的动力学；n药物通过胎盘的来回转运速度；n在胎盘和胎儿肝脏内可能进行生物转化；n胎儿体内药物分布和排除的动力学胎儿接触药物时的药物动力学胎儿接触药物时的药物动力学 孕妇药物代谢特点吸收l激素影响胃肠道蠕动慢 口服药物吸收速度减慢血药峰值出现慢、低l肺吸收每分钟呼气量增加50%孕妇吸入麻醉时剂量减少l皮肤吸收l肌肉吸收 下肢孕妇药物代谢特点分布l药物需要量高于非孕期-血容量增加，药 物颁布容积增加，吸收后稀释度增加l用药效率增加-妊娠期间药物与白蛋白结 合能力明显下降l孕期脂肪增加约34kg，可能为脂溶性药 物
7、的储存库孕妇药物代谢特点代谢l肝脏是药物代谢的重要场所脂溶性药物经肝脏代谢后转化为水溶性， 再经肾脏排除l肝脏对药物的代谢取决于肝酶量、肝血流 量和血浆游离药物浓度等因素l雌激素增高 胆汁肝内淤积 药物 肝胆廓清速度减慢孕妇药物代谢特点排泄l药物排泄速度加快肾脏血流增加35%，肾 小球过率增加50%，肾脏廓清率增加l药物排泄经过三个过程肾小球滤过，肾小管主动分泌和被动重吸收l水溶性药物主要是通过肾小球滤过l脂溶性药物不易经肾小球滤过，主要是经肾 小管重吸收胎儿药代动力学特点l吸收吞噬羊水、胃肠道、皮肤l分布与血循环分配一致蛋白结合能力低，胎儿越小，结合能力越低一种药物与白蛋白结合后， 可妨碍与
8、其他药物或内源性 物质的结合（如磺胺药）胎儿药代动力学特点l药物代谢酶系统发育不完善l药物排泄肾脏发育不全，排泄忌日，胎体内药物半衰期长， 药物蓄积羊水-肠肝再循环经脐动脉回到母体，通过母体排泄l药物起效主要决定于胎体内是否存在受体胎儿药代动力学特点l血脑屏障渗透性高，药物容易在脑中蓄积，如吗 啡和巴比妥类药物易在脑中积聚。l胎儿体内水分多，水溶性药物易蓄积l药物对器官的特殊亲和力，如四环素在牙齿和 骨骼内等l胎儿肝脏中缺乏葡萄糖醛酸转移酶，不能将代 谢过程中的氧化物与葡萄糖醛酸结合，使之从 尿中排出以解毒，因而对氯霉素、磺胺类的解 毒功能不足。药物影响胎儿的作用原理l改变细胞周围环境的理化性
9、质l酶的作用：抑制或促进l对细胞膜的作用l参与或干扰细胞物质或生物合成的过程l改变生理递质的释放及其受体的反应药物影响胎儿的影响因素l药物本身的特性（生化、物理性质、毒理作用 等）l用药时间、种类、剂量、途径l孕妇的代谢状况l胎儿因素l胎儿器官的各种不同的受体在不同胎龄产生。 故在某一时期，有些药物可能对胎儿起作用， 有些则无。l其他胎盘在药物转运中的作用l药物通过胎盘传递给胎儿l转运部位血管合体膜 -绒毛膜和母体直接接触的面积约有10 -血管合体厚度与药物交换的速度呈负相关l晚期妊娠时厚度为早孕的十分之一。胎盘在药物转运中的作用l胎盘对药代的影响胎盘中的酶（主要是P-450系统）起很重要的
10、作用，对药物具有合成和降解的功能有些活性增加，有些减低。举例组织胺经胎盘的组织胺酶破坏后，可保护 胎儿免受有毒的双胺类损伤。单胺氧化酶可使儿茶酚胺类去胺氧化而失 去活性。胎盘对药物的转运l妊娠28周后几乎所有药物均可能双向通过 胎盘l转运的形式简单扩散易化扩散 如糖类主动转运 如氨基酸特殊转运 如VitC等代谢功能 酶参与药物失活等胎盘对药物的代谢作用l使胎儿的一些物质易于向母体排泄l胎盘的酶可使某些药物失去活性药物通过胎盘的影响因素l药物脂溶性（强）l药物非离子化程度（高）l药物与血浆白蛋白的结合率(低)l药物分子量（500）l澳大利亚、瑞典、瑞士和丹麦等国家均已 制定了适合各国情的孕期用药
11、分类法。l最早实行妊娠期用药的分级制度的国家为 瑞典，时间1978年。稍后美国于1979年 引入了该制度，澳大利亚参考瑞典和美国 ，于1989年建立了这种制度；欧洲许多 国家如荷兰、瑞士、德国、丹麦等也先后 引入了妊娠期用药分级制度。FDA分类（1979）lA级 以证实对人类胎儿无不良影响，最安全lB级 尚无对人类危害证据的充分研究，动物实 验对胎仔有害或缺乏研究lC级 不能除外危害性，动物实验可能对胎仔有 害（致畸或杀死胚胎）但并未在人类充分研究 ，或无人类与动物的并行研究，但对孕妇的益 处大于对胎儿的危害FDA分类（1979）lD级 有对人胎危害的明确证据，但治疗 孕妇疾病的效益明显超过药
12、物危害，如孕 妇病情严重威胁生命的时候应用其它药物 虽然安全，但无效时需用lX级 在动物实验或人类研究表现可使胎 儿异常，或根据经验认为在人、或在人及 动物都是有害的，孕妇用此类药虽然无益 ，属妊娠期间禁忌药物，禁用与妊娠或即 将妊娠的妇女。1.疼痛解除剂或精神治疗多数为或级。 2.神经系统药物与代谢营养剂多数为或级。 3.心脏血管用药、血液治疗剂、感冒及呼吸道药 物及疫苗多数为级。 4.荷尔蒙差异最大，从级到级都有。 5.抗组织胺药物与胃肠道药多数为级，抗微生 物剂多数为级，其次为级。 6.外用药如果使用方法正确一般不会进入人体造 成伤害。服用药物一定致畸？l用药时间l剂量l用药时限孕妇有病
13、是否因怕致畸而不治疗？l答案显而易见l但要考虑对母儿的危害一概拒用任何药物，这也是不妥当的，孕期有疾病不仅影响孕 妇本身健康，也可直接或间接影响胎儿妊娠期间用药原则l孕前积极治疗基础疾病l育龄妇女用药前仔细询问月经史，除外妊娠 可能 l孕期不随便用药，尤其是妊娠12周内l需要用药时要严格掌握药物的用法和剂量， 尽量缩短用药时间 lA类药物安全，B类药物可用，C类慎用，D类 药物只在无其他药物选择的情况下选用，交 代清楚-最小有效量和最短有效疗程为原则-局部用药的安全性高于全身用药妊娠期间用药原则l如果需要治疗胎儿疾患（其是由母体疾病 引起的），则尽量选择母胎血药浓度相近 的药物l禁止孕妇自服药
14、物l防止滥用中药或中成药孕期用药的咨询l药物的种类l用药的时间l药物的安全性（致畸？）l对胎儿及新生儿的潜在风险对孕产妇的风险l除所用药物以外，影响胎儿及新生儿的其他重 要风险因素，要强调背景风险l查询有关药物的药物说明和最新研究资料l咨询 告之已知信息，但缺乏相关资料并不能排 除风险产程中用药注意事项l不同于非孕期和孕期l无致畸作用l原则上还是应该减少不必要的药物干预l必须考虑对新生儿的后续作用哺乳期间用药注意事项l几乎所有能通过胎盘的药物均能通过乳汁 排泄,从而进入新生儿体内l用药的原则也应该是一样的哺乳期间用药注意事项l乳汁中药物浓度的决定因素-乳腺因素乳腺血流量乳汁中脂肪含量乳腺的组织
15、成分、乳汁成分、乳汁的产生速度乳汁PH值-药物因素分子量药物解离度与蛋白的结合程度哺乳期间用药注意事项l用药时间 避开血药浓度的高峰 -浓度高：抗甲状腺药物、碘制剂、抗凝剂 、异烟肼等 -浓度低，但影响小：胰岛素、安定、地高 辛等 -浓度低，但有危害：类固醇激素、避孕药 、利尿剂、磺胺类、抗组织胺类等l一、给药途径l通过不同途径给药，母血中药物峰值的时间不同，减少的速度也慢于血浆中药物消散的速度。 乳汁中峰值比血浆种药物峰值晚出现30-120分钟l二、药物的pH值l母血的pH值为7.35-7.45，乳汁pH值为6.35-7.30。弱碱性的药物易于通过血浆-乳汁屏障。用药 后乳汁浓度可与血浆相同
16、。如红霉素、林可霉素、异烟肼等。弱碱性药物不易通过血浆乳汁屏 障，乳汁中的药物浓度常低于血浆中的浓度如青霉素、磺胺等药物。l三、药物的溶解因素l脂溶性强的药物易溶于母乳的脂肪中。脂溶性低的药物常难于向乳汁中转运。l四、血浆蛋白结合率的影响l药物与血浆蛋白结合后，难于通过生物膜。如蛋白结合律较高的磺胺类药物、苯唑西林钠等难 以进入乳汁。l五、药物分子量的大小 l某些分子量小于200的药物，通过扩散作用即可进入乳汁，如酒精、吗啡、四环素等。而分子 量较高的药物如肝素】胰岛素则不易进入乳汁。美国儿科学会建议l哺乳期间禁用药物-溴隐亭、环磷酰胺、阿霉素、麦角胺、锂 剂、氨甲喋呤、放射性同位素、环孢霉素新生儿用药注意事项l容易发生中毒 -皮肤吸收快 -肝脏酶系统发育不全 -肾功能尚不健全l严格掌握用药适应症l用药应严格按照日龄、体重及病情等情况 决定药物对新生儿的影响l新生儿受通过胎盘到体内的药物的作用往 往比胎儿所受到
