分子影像学与介入放射学

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1、分子影像学分子影像学 在介入放射学中的展望在介入放射学中的展望夏宝枢 李文华 张 强青岛市海慈医学影像中心潍坊市人民医院前言前言概念概念分子影像学与介入治疗分子影像学与介入治疗展望展望前前 言言前言医学基础研究方面的发展，和医学影 像设备探测能力的提高，影像学突破了原 来的框架，与分子生物学、分子病理学等 基础学科结合形成了一个新的边缘学科 分子影像学(molecular imaging)。传统的影像 诊断显示的是一些分子改变的终效应，而 分子影像学则可探查某些疾病分子异常演 变过程。前言分子影像学涉及到一些致病分 子的成像，涉及到疾病病理生理过 程分子的成像，涉及到细胞与系统 间的相互作用。

2、分子影像不仅可以 提高临床诊治疾病的水平，更重要 的是有望在分子水平发现疾病的内 因，真正地达到早期诊断和解决根 本致病因素。前言分子影像学的巨大潜力和不断 发展将对现代和未来医学模式产生 革命性的影响，影像医学的发展将 从解剖学或病理学的影像时代，逐 步走向分子影像时期。Weisseleder 预期分子影像学将在515年间进入 大发展时期。前言1999年，第一届分子影像学专题会议在 美国召开。2002年8月，在Boston会议上成立 了分子影像学学会（Society of Molecular Imaging, SMI），并举行了第一次年会。同年 初，SMI的学会期刊Molecular Ima

3、ging在美 国创刊。国内对分子影像学的发展也十分重视。 2002年10月在杭州，国家科技部在第194次例 会上召开了以“分子影像学”为题的香山会议 ，这是国家探讨前沿科学的高峰会议。概概 念念一、何谓分子影像学二、分子影像学有几个特点三、分子影像学的主要研究领域概概 念念概念概念一、何谓分子影像学Weissleder于1999年提出了分子影 像学的概念：活体状态下在细胞和分 子水平应用影像学对生物过程进行定 性和定量研究。它具有无创、实时、 活体、特异、精细显像（分子水平） 的特点。概念对一些重要分子的成像， 对疾病病理生理的分子生物学 过程的成像，灌注成像等均属 于分子影像学的内容。广义理

4、 解，任何能够将分子医学实践 与成像联系起来的事物都应该 纳入分子影像学的范畴。汉字处理相关大脑皮层区的fMRI概念聋人与正常人枕叶视 皮层对亮度敏感性的fMRI概念针刺镇痛的fMRI右侧合谷穴针刺后引起的平均信号升高区的fMRI概念针刺镇痛的fMRI右侧合谷穴针刺后引起的平均信号降低区的fMRI概念人脑对针刺与对指反映的实时fMRI1、右手对指运动 2、3、针刺右侧足三里和阳陵泉 4、5、6、同一例针刺右侧足三里和阳陵泉 概念视觉和听觉的记忆的fMRI视觉记忆听觉记忆概念概念 二、分子影像学有几个特点 分子影像学不同于传统的影像学，其成像基础或成像参数一定是某种或某类分子，称分子探针。 分子

5、影像学研究的是临床可视影像，而不是单个分子或细胞构成的分子谱或细胞图。 分子影像学观察的成像对象仍然是物体，是病灶，不是单个分子，强调分子影像学的空间分辨率要达到分子水平是一种误解，既不现实，也无意义。概念（1）发展和快速筛选有生物协同作用的高亲和力配体； （2）改进对分子靶的传输并克服传输障碍； （3）设计新的信号放大方式； （4）开发新成像和检测设备。分子影像学的主要研究领域概念分子影像学常用的技术方法 有成像技术和分子显像探针技术 ，常用的成像技术有核医学、 MRI和光学成像技术。PET/CT概念PET/CT概念PET/CT概念超急性脑梗死15超急性脑梗死发病后3h图1、为PDWI为阴性

6、、图2、T2 WI阴性，图3、为DWI病灶显示多信号，图4、ADC病灶显示低信号，图5、三天后CT显示脑梗死，概念超急性脑梗死发病5小时后图6、T2WI右额顶轻微高信号图7、DWI右额顶大片高信号图8、ADC右额顶大片低信号概念超急性脑梗死发病4h图1、T2WI、图2、FLAIR皆未见异常图3、DWI左基底节稍高信号图4、DWI信号明显增高图5、ADC病灶呈低信号图6、MRA左侧大脑中动脉梗塞概念小鼠Lewis肺癌移植瘤模型活体分子成像图1、 Lewis肺癌细胞显示黄绿色荧光，表示基因有表达。图2、48h后荧光细胞减少，亮度减弱图3、14天后，光学活体成像见小鼠双侧腹股沟，见绿色荧光团块。图4

7、、21天后，绿色荧光团块更明显图5、28天后，活体成像图6、组织片中仍可见微弱荧光概念内皮抑瘤素对小鼠Lewis肺癌移植瘤抑瘤作 用的分子成像图1、肿瘤成像图2、静脉注射肿瘤成像图3、局部注射肿瘤成像图4、药物注射部位出现肿瘤萎缩液化坏死概念分子水平放射学的介入研究分子水平放射学的介入研究由于介入放射学已深入到分子生 物学的层面，而介入放射学仍为医学 影像学的重要组成部分，因此，分子 影像学也应包括分子水平的介入放射 学研究。分子水平的介入治疗研究分子水平的介入治疗研究一、基因治疗二、细胞移植三、介入活检与分子探针特点一、基因治疗（一）基因治疗（二）基因治疗分类（三）治疗基因转染方式（四）介入

8、基因治疗的应用（五）基因治疗尚待解决的问题基因治疗基因治疗（一）基因治疗是指向靶细胞引入外源基因，以纠 正或补偿其基因缺陷，从而达到治疗的 目的。目的基因导入靶细胞后与宿主内 的基因发生整合，成为宿主遗传物质的 一部分，目的基因的表达产物对疾病起 到治疗作用。目的基因导入靶细胞内， 代替缺陷基因而发挥功能，并不除去病 变器官。基因治疗（二）基因治疗分类按治疗对象不同可分为三类 体细胞基因治疗 生殖细胞基因治疗 对外来侵入病原基因组进行治疗基因治疗 体细胞基因治疗将正常基因导入基因缺陷患者特定组织 细胞中，以纠正这一细胞的遗传缺陷，达到 治疗目的。体细胞基因治疗不影响后代，是 我们研究的主要类型

9、。基因治疗体细胞基因治疗根据目的基因在靶 细胞中整合的方式又分为两种：其一是 定位导入，将目的基因定位导入靶细胞 的基因缺陷部位；其二是随机导入，将 正常基因和治疗基因导入靶细胞以替代 功能缺陷的异常基因，导入基因在靶细 胞的染色体基因组上随机整合。基因治疗 生殖细胞基因治疗 针对发生基因突变的生殖细胞基因 组进行改造。此技术已用于兔、羊、猪 等动物品种的改良。但是，目前治疗基 因的导入只能随机组合，不能避免引起 插入突变引起新的基因缺陷。此技术尚 不能用于人类。基因治疗 对外来侵入病原基因组进行治疗 ，主要指传染病病原体的基因治疗 。基因治疗（三）治疗基因转染方式要想使治疗基因整合到靶细胞的

10、 基因组实现基因治疗的目的，首先要 使基因载体能够成功转染靶细胞。转 染是指靶细胞主动摄取或被动导入外 源性DNA片段而获得新表型的过程。基因治疗在体细胞基因治疗中，治疗 基因转染方式主要有三种 1、非病毒载体法（物理化学法 ）2、病毒载体法3、基因打靶技术基因治疗1、 非病毒载体法（物理化学法）包括DNA与磷酸钙共沉淀，显微注射 、电穿孔、脂质体包埋和染色体介导微细 胞融合等。该法简单易行，但是转染率和 整合率低，有可能产生一个细胞多拷贝的 现象。此法转染率约为1，最近的研究 发现纳米材料载体携带治疗基因的能力和 转染效率均高于其他非病毒载体。基因治疗2、病毒载体法用重组病毒作为载体，先构建

11、携 带治疗基因的重组病毒，再去转染细 胞。本法转染率和整合率高，宿主细 胞广泛，是目前基因治疗中主要的基 因转染方法。基因治疗3、 基因打靶技术先设计与疾病基因有同源序列的打 靶载体，利用同源序列重组原理，把治 疗基因定点整合到突变位置上。此法优 点在于能原位修复，而且其基因表达受 到正常调控，缺点是整合效率低。介入治疗中常用的病毒载体主要有以下几种1、缺陷型逆转录病毒载体2、腺病毒载体3、腺相关病毒载体4、单纯疱疹病毒载体5、慢病毒载体系统基因治疗基因治疗 介入治疗中常用的病毒载体主要有以下几种1、缺陷型逆转录病毒载体（retroviral vector, RV）转染率高，基因表达时间较长。

12、 但是，RV的治疗基因是随机导入，而非定位 导入，所以有可能引起原癌基因激活及抑癌基 因灭活，导致引发肿瘤。RV只能感染分裂期 细胞。2、腺病毒载体（adenoviral vector, AV）转染率高，但是其高水平基因表达持续时 间相对较短，有野生型病毒生成及引起靶细胞 免疫反应的不足。基因治疗 3、腺相关病毒载体（adenoassociated viral vector, AAV）能够定位整合到靶细胞染色体的某些位点上，避 免在基因治疗中激活原癌基因或灭活抑癌基因，对靶 细胞没有免疫反应和致瘤作用。AAV能够感染分裂 期及静止细胞，转染范围广，转染率高。 4、单纯疱疹病毒载体（herpes

13、 simplex virus vector, HSV）可感染分裂期和静止期的细胞，特别易感染神经 系统细胞，而且载体容量大，可携带大约30kb的治疗 基因。但其治疗基因不能整合到靶细胞的基因组中， 影响治疗基因的稳定表达，同时HSV能引起一定的宿 主细胞毒性反应及有野生型HSV生成的危险。基因治疗5、慢病毒载体系统（lentiviral vector, LV ）没有复制能力的缺陷型HIV能转染分 裂期和静止期细胞，转染率高，可携带至 少9kb的基因片段，没有免疫反应。（四）介入基因治疗的应用1、肿瘤细胞因子基因治疗 2、肿瘤的抑癌基因治疗 3、肿瘤的反义基因治疗 4、淋巴细胞协同刺激因子激活基

14、因治疗 5、肿瘤的自杀基因治疗 6、目的基因局部治疗基因治疗基因治疗（四）介入基因治疗的应用1、肿瘤细胞因子基因治疗通过导入相关的目的基因，增强免 疫细胞的免疫活性，或肿瘤细胞的免疫 原性，或增强细胞因子的表达强度，达 到杀灭肿瘤细胞的目的。基因治疗2、肿瘤的抑癌基因治疗将抑癌基因（如RB基因、P53基因、 MTS基因、nm23基因等）导入肿瘤细胞 抑制肿瘤细胞的增殖，达到治疗目的 。目前存在抑癌基因转染效率低的问题， 体内研究不如体外研究。基因治疗3、肿瘤的反义基因治疗利用反义基因在转录和翻译水平阻 断异常基因的表达，使肿瘤细胞进入正 常分化轨道或进入细胞凋亡程序。4、淋巴细胞协同刺激因子激

15、活基因治疗多种肿瘤缺乏B7分子，使T淋巴细胞 激活的协同刺激通路阻断，T淋巴细胞的免 疫监视功能不能正常发挥，肿瘤细胞呈现 免疫逃逸的特点。通过基因治疗将B7分子 导入肿瘤细胞，制止肿瘤细胞的免疫逃逸 现象。基因治疗基因治疗5、肿瘤的自杀基因治疗 自杀基因治疗又称药物敏感基因疗法 、分子化疗或病毒介导的酶解前药物疗法 （VDEPT）。其原理是将一些病毒或细菌 基因组中药物前体转换酶基因（也称自杀 基因）导入肿瘤细胞，该基因编码特殊的 酶，可将原先对哺乳动物细胞无毒性的药 物前体（前药）在肿瘤细胞中代谢为毒性 产物，杀灭肿瘤细胞。基因治疗自杀基因治疗脑恶性胶质瘤最早进入 临床试验，取得了较好疗效

16、，目前已进入 临床期试验。在其他多种肿瘤，如肝癌 、黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌中自杀基 因的临床应用疗效比较肯定，目前主要进 行临床、期试验。基因治疗6、目的基因局部治疗如帕金森病的酪氨酸羟化酶（TH ）基因治疗，TH是多巴胺合成的关键 酶，将TH基因导入纹状体内，使局部 多巴胺表达增强，达到治疗的目的。(五)基因治疗尚待解决的问题1、基因治疗转染效率的问题2、靶点整合的问题3、基因治疗的安全性基因治疗基因治疗(五)基因治疗尚待解决的问题1、基因治疗转染效率的问题介入治疗可以在CT、超声、DSA等 设备引导下将基因载体注入靶器官，使载 体病毒能够成功转染靶细胞。基因治疗为提高转染效率，需要注意两方面问题基因载体引入靶器官的方式如经颈动脉注入，每克脑组织内蓄积的病毒载体 量仅占注射量的（0.10.07），而非靶器官含量却甚 高，如肝为（272.9）、肺脏为（2.10.7）%；而将 病毒载体直接注入脑内时，24小时后，脑内病毒载 体仍有71，只有部分病毒载体分布到其他部位，并 且靶