基因突变与单基因病

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1、基因突变与单基因病基因突变与单基因病第三章第三章第一部分第一部分基因与基因突变一、基因概念一、基因概念概念的发展遗传学角度：是生物的遗传物质，是遗传的基本单位-突变单位、功能单位和重组单位分子生物学角度：是携带特定遗传信息的DNA片段，在一定条件下能表达这种遗传信息，变成特定的生理功能。（有的生物基因为RNA)第一节第一节 基因的概念、化学组成、结构基因的概念、化学组成、结构基因的一般特性基因的一般特性基因可自体复制基因决定性状说明:间接性正确理解基因与性状的关系基因可突变性二、核酸化学组成二、核酸化学组成基本结构单位：核苷酸基本结构单位：核苷酸1 1分子核苷酸分子核苷酸=1=1分子磷酸分子磷

2、酸+1+1分子五碳糖分子五碳糖+1+1分子碱基分子碱基核酸分两类核酸分两类DNADNA: : A A、G G、C C、T TRNARNA: : A A、G G、C C、U UDNADNA双螺旋双螺旋EnEnpromoterpromoter5 5E1E1GTGTAGAG1 1 5UT5UT3 33UT3UT真核生物（人类）基因：真核生物（人类）基因： 结构基因（转录部分、断裂基因）结构基因（转录部分、断裂基因） 转录调控序列（启动子、增强子、终止子）转录调控序列（启动子、增强子、终止子）三、人类基因的结构三、人类基因的结构E2E2I I2 2转录起始点转录起始点终止密码终止密码 AATAAAAA

3、TAAA 转录终止点转录终止点 真核生物结构基因的特点真核生物结构基因的特点n大多数为不连续基因，由外显子和内含子镶嵌排列而成内含子：非编码的插入序列，能转录成RNA，在翻译成蛋白质之前被加工剪接，不包含在mRNA序列中外显子：被内含子隔开的编码序列，剪接后连在一起形成成熟的mRNA，参与指导蛋白质合成转录调控序列转录调控序列启动子：位于转录起始点上游，为RNA聚合酶识别和结合的DNA序列，本身不被转录上游启动子元件：启动子上游的一些特定的DNA序列增强子：是一种较短的DNA序列，能与转录因子结合，从而增强邻近基因的转录终止子：是由AATAAA和一段回文序列组成AATAAA是多聚腺苷酸（pol

4、yA)附加信号，回文序列转录后形成发夹结构，阻碍RNA聚合酶继续移动，转录终止第二节第二节 基因突变基因突变突变（mutation）指遗传物质发生的可遗传的改变 突变突变 染色体畸变染色体畸变：染色体数目和结构的改变：染色体数目和结构的改变 基因突变基因突变：狭义的突变，所指基因的核苷酸顺序或：狭义的突变，所指基因的核苷酸顺序或 数目发生改变数目发生改变 一、基因突变的诱因一、基因突变的诱因诱发突变诱发突变自发突变自发突变引起突变的因素引起突变的因素物理因素：电离辐射、紫外线及温度物理因素：电离辐射、紫外线及温度 化学因素：甲醛、氮介、烷化剂化学因素：甲醛、氮介、烷化剂生物因素：生物因素：DN

5、ADNA病毒和病毒和RNARNA病毒病毒致病突变(causative mutation)：遗传物质的改变，1、引起蛋白功能或表达量的变化，导致疾病表型产生；2、特定突变通常发生在家系中多态性（polymorphism）：遗传物质的改变， 1、引起蛋白功能或表达量的无（轻微）变化，不导致疾病表型产生；2、变异形式在群体中普遍存在，一般超过1%。常见的形式：1、单核苷酸多态性；2、重复序列多态性（VNTR、STR）致病突变与多态性的区别和联系致病突变与多态性的区别和联系二、基因突变分类基因突变分类n 根据突变发生在什么细胞体细胞突变生殖细胞突变注意：两者的遗传学效应不完全相同n 根据传递情况分为两

6、类稳定突变：在传递过程中没有改变原有的突变动态突变：在传递过程中不断改变三、基因突变的分子机制三、基因突变的分子机制（一）碱基替换（一）碱基替换DNADNA分子中的一个碱基被另一个碱基所替代称为分子中的一个碱基被另一个碱基所替代称为碱基替换，又称碱基替换，又称点突变点突变转换转换颠换颠换：嘌呤：嘌呤嘌呤，嘧啶嘌呤，嘧啶嘧啶嘧啶：嘌呤：嘌呤嘧啶，嘧啶嘧啶，嘧啶嘌呤嘌呤T TG GC CA A1 1、同义突变、同义突变: :是指基因突变后的密码子所编码的氨是指基因突变后的密码子所编码的氨 基酸与原来密码子编码的氨基酸相同（基酸与原来密码子编码的氨基酸相同（致病突变？多致病突变？多态性？态性？）2

7、2、错义突变、错义突变：指基因突变导致编码一种氨基酸的密码：指基因突变导致编码一种氨基酸的密码子变为编码另一种氨基酸的密码子，从而使所合成的子变为编码另一种氨基酸的密码子，从而使所合成的蛋白质分子改变（蛋白质分子改变（致病突变？多态性？致病突变？多态性？ ）红细胞呈镰刀状，胞膜红细胞呈镰刀状，胞膜发硬不能变形，故通过发硬不能变形，故通过脾脏的毛细血管窦时，脾脏的毛细血管窦时，易破坏而产生溶血性贫易破坏而产生溶血性贫血和血管栓塞血和血管栓塞举例：举例：镰状细胞贫血是由血红蛋白镰状细胞贫血是由血红蛋白 链第链第6 6位密码子位密码子GAGGAG（编码（编码谷氨酸）转换为谷氨酸）转换为GUGGUG（

8、编码缬氨酸），（编码缬氨酸），使使 链变为链变为ss链链3 3、无义突变、无义突变：指点突变使原来某一编码氨基：指点突变使原来某一编码氨基酸的密码子变为终止密码，导致多肽链合成提酸的密码子变为终止密码，导致多肽链合成提前终止，成为无活性的多肽片段前终止，成为无活性的多肽片段4 4、终止密码突变、终止密码突变：指点突变发生在基因的终止：指点突变发生在基因的终止密码上，使终止密码变为编码某一氨基酸的密密码上，使终止密码变为编码某一氨基酸的密码子，导致多肽链合成继续进行。这样形成的码子，导致多肽链合成继续进行。这样形成的多肽链比正常多肽链长，故终止密码突变又称多肽链比正常多肽链长，故终止密码突变又称

9、延长突变延长突变（二）碱基插入与缺失（二）碱基插入与缺失l l移码突变：移码突变：若在若在DNADNA分子中插入或缺失一分子中插入或缺失一 个或几个碱基对（但不能是个或几个碱基对（但不能是3 3或或3 3的倍数），的倍数）， 会使插入或缺失点下游的会使插入或缺失点下游的DNA DNA 读码顺序改变读码顺序改变l l整码突变：整码突变：如果插入或缺失的碱基数目是如果插入或缺失的碱基数目是3 3 或或3 3的倍数，则不会造成读码框改变，这种突的倍数，则不会造成读码框改变，这种突 变叫整码突变变叫整码突变A AA AA AC CC CC CT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TG

10、GC CC CGGT TT TT TGGGGGGA AA AA AC CC CC CGGT TA AC CA AC CGGGGC CA AA AA AC CC CC CT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TGGC CC CGGT TT TT TGGGGGGA AA AA AC CC CC CGGT TA AC CA AC CGGGGC CA AA AA AC CC CC CT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TGGC CC CGGT TT TT TGGGGGGA AA AA AC CC CC CGGT TA AC CA AC CGGGGC CC CGGA

11、 AA AA AC CC CT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TGGC CC CGGT TT TT TGGGGA AA AA AC CC CC CGGT TA AC CA AC CGGGGC CC CGGC CC CGGGGA AA AA AT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TGGC CC CGGT TT TT TA AA AA AC CC CC CGGT TA AC CA AC CGGGGC CA AA AA AT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TGGC CC CGGT TT TT TA AA AA AC CC CC CGGT

12、 TA AC CA AC CGGGGC C移码突变移码突变整码突变整码突变l l染色体错误配对不等交换染色体错误配对不等交换减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因缺失和部分基因重复。这种突变常用解释大段核苷酸的丢失和重复 abcdefgabcdefgabcdefgabcdefgadefgadefgabcabc bcdefgbcdefgadefgadefgabcbcdefgabcbcdefg（三）动态突变（三）动态突变动态突变动态突变：指人类基因组中的：指人类基因组中的STRSTR尤其是三核苷酸重复尤其是三核苷酸重复序列的重复次数

13、在世代传递过程中不断增加的现象序列的重复次数在世代传递过程中不断增加的现象 动态突变是导致人类遗传病的一种新的基因突变机制动态突变是导致人类遗传病的一种新的基因突变机制，目前已发现人类的，目前已发现人类的2020多种遗传病是由于动态突变所引多种遗传病是由于动态突变所引起。如脆性起。如脆性X X染色体综合征染色体综合征脆性脆性X X染色体综合征（染色体综合征（fragile X syndromefragile X syndrome）四、基因突变的效应四、基因突变的效应（一）不产生有害效应（一）不产生有害效应 突变后的密码子与突变前的密码子编码同一氨基酸突变后的密码子与突变前的密码子编码同一氨基酸

14、 ，不引起该多肽链中氨基酸改变，不引起该多肽链中氨基酸改变 不影响基因功能的重复序列和基因间隔序列突变不影响基因功能的重复序列和基因间隔序列突变 某些错义突变虽然导致蛋白质中氨基酸组成改变，某些错义突变虽然导致蛋白质中氨基酸组成改变， 但不影响机体的生理功能，只是形成正常人体生化组但不影响机体的生理功能，只是形成正常人体生化组 成的遗传学差异成的遗传学差异（二）引起遗传病（二）引起遗传病 基因突变影响个体的生长发育，导致生育能力降基因突变影响个体的生长发育，导致生育能力降低，寿命缩短低，寿命缩短 基因突变可以发生在个体发育的任何时期，发生基因突变可以发生在个体发育的任何时期，发生在不同时期的基

15、因突变对个体产生的效应不同在不同时期的基因突变对个体产生的效应不同 （三）产生遗传多态（三）产生遗传多态 遗传多态遗传多态: : 指在同一位点上两种或两种以上的等位基因指在同一位点上两种或两种以上的等位基因在群体中同时和经常存在，每种类型的频率比较高，频在群体中同时和经常存在，每种类型的频率比较高，频率最低的变异型超过率最低的变异型超过1 1 人类的遗传多态现象包括：人类的遗传多态现象包括：染色体多态性、染色体多态性、DNADNA多态多态性、酶多态性、蛋白质多态性及抗原多态性等五类性、酶多态性、蛋白质多态性及抗原多态性等五类第二部分第二部分单基因遗传病概念：概念：是指单一基因突变是指单一基因突

16、变( (主基因主基因）引起的疾病，符合）引起的疾病，符合 孟德尔遗传方式，称为孟德尔式遗传病孟德尔遗传方式，称为孟德尔式遗传病病因：病因：基因突变导致多肽链质和量的改变基因突变导致多肽链质和量的改变单基因病的检索单基因病的检索：httphttp：/www.ncbi.nlm.nih.gov/omimwww.ncbi.nlm.nih.gov/omim单基因病特点单基因病特点：1 1、具有特异的系谱模式、具有特异的系谱模式2 2、种类多；发病率比较罕见，一般不超过、种类多；发病率比较罕见，一般不超过1/20001/2000单基因病的概念与特点单基因病的概念与特点常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病* *常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病* * X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病X X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病* *Y Y连锁