《凝血系统的个体化用药探讨 4-23》由会员分享，可在线阅读，更多相关《凝血系统的个体化用药探讨 4-23（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、凝血系统的个体化用药药品在体内的过程药品代谢转化 （首过效应 ）经过胃肠道结合反应，失活葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽少量原型药肾脏 排泄肝脏药物 作用 靶点标准化的制药工业 VS 个体化的临床体质1.华法林 Warfarin 2.氯吡格雷 Clopidogrel凝血途径华法林的作用机理华法林的作用机理维生素k环氧化物还原酶复合物 VKORC1几个关键凝血因子的 激活需要维生素K依赖 的蛋白羧化酶激活华法林的问题n治疗窗窄，有效治疗浓度2.20.4 g/mLn个体化差异大n药物起效和失效缓慢n需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）n医生主观上不愿使用华法林治疗n患者依
2、从性不好n药物相互作用治疗效果出血风险应对方案n国际标准化比值 (INR)nINR = (patient PT/mean normal PT)ISI nINR 2.0 3.0n需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用 性。nAnticoagulation Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式nCoagucheck S INR监测仪确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在30-60天！n基因检测指导个体化用药2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（ Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗 传差异可能影响其对该药物的反应。药物的代谢和药效
3、受基因变异的影响较大。CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因 多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血 并发症的发生率相1。VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性 已显示出对华法林的治疗效果有很大影响2,3。1.Caldwell MD, Berg RL, et al. Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction. Clin Med Res, 2007 , 5(1):8-16.2. DAndrea G, DAmbrosio RL, Perna PD et al. A polymorp
4、hism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin. Blood, 2005, 105:645-9.1.3. Rost S, Fregin A, Ivaskvicius V, et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature, 2004, 42
5、7(6974):537-41.携带CYP2C9突变型 的患者，出现INR值过 高和严重出血事件的风 险要显著高于野生型患 者，且达到稳定剂量所 需时间更长，剂量较野 生型患者低。VKORC1n维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb ，有3个外显子，2个内含子。nVKORC1基因可分为A、B两组单体型，nA组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。亚洲人中A组单体型的频率高达85- 89SNP包括：内含子1173CT和5上游区的-1639GA目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完 全连锁的n-1639A=1173T=华法林低剂量-1639G=1173C=华法林高剂量n
6、携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林更容 易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。nVKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要的华 法林剂量显著低于 -1693GA或GG（1173TC或CC） 。CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？基因型预测起始剂量n华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和 VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。综合数学模型预测起始剂量n国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量
7、运 算法，它明显优于传统的固定剂量方案。n联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成 n共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用 于本研究的数据分析Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero VKORC1
8、genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genot
9、ype is *2/*3, otherwise zero CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African A
10、merican, otherwise zero Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixed, otherwise zero Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoin, rifampin, orrifampicin, otherwise zero Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone, otherwise zero改进后的综合数学模型预测起
11、始剂量http:/www.WarfarinDosing.org未来的华法林用药模式CYP2C9、 VKORC1 基因检测华法林初始 剂量计算INR监控调整维持剂量快速确定华法林剂 量范围，保证疗效 ，减少出血风险用药3-5天后首次验血 ，初期每周2次，稳定 后每月1次。新药替代？没有最好的药物，只有更好的合理用药！氯吡格雷的药效之谜血小板在凝血过程中的作用血小板在凝血过程中的作用n迁移n粘附n变型n激活n聚集n成栓针对血小板的靶点及药物针对血小板的靶点及药物1.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine；2.环氧合酶COX抑制剂，阿司匹林
12、Aspirin；3.磷酸酯酶抑制剂，双密达莫（潘生丁）Dipyridamole；4.阿昔单抗 ，Abciximab 氯吡格雷的体内过程及作用机制氯吡格雷的体内过程及作用机制2010年3月 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物， 发挥抗血小板疗效。 常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活 性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降 弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波 立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升 CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生 调整治疗策略的参考标准 对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法 或治疗策略问题
13、全基因组关联分析（GWAS）对黑框警告的回应增大剂量考虑换药密切监控Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI A Meta-analysis争议如何解释？结论：CYP2C19与功能缺失相关的基因位点，与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，相关！不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！建议：使用氯吡格雷之前做相关的基因检测哈佛大学医学院附属医院nhttp:/
14、en.wikipedia.org/wiki/Brigham_and_Womens_Hospitalnhttp:/www.brighamandwomens.org/Jessica L. Mega, MD nhttp:/ eywords=25&pict_id=0003028Marc Sabatine, MD nhttp:/ etsize=30&last_name=Sabatine&pict_id=0004235更多的证据更多的用药方案nCYP2C19*2杂合子，增加剂量可以增效；nCYP2C19*2纯合子，增加剂量不增效；n搞清楚氯吡格雷与剂量的关系可以更好的在 临床上应用它。结果与评论更新的支持nhttp:/www.pharmgkb.org/index.jspnhttp:/www.drugbank.ca/
