传染性单核细胞增多症 (1)

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1、传染性单核细胞增多症对人致病的疱疹病毒水痘带状疱疹病毒 VZV巨细胞病毒 CMVEpstein-Barr virus EBV人疱疹病毒 HHV-6，-7，-8单纯疱疹病毒 HSV-1，HSV-2疱疹病毒EB病毒感染相关性疾病*传染性单核细胞增多症（IM）慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)X-连锁淋巴细胞增生综合征( EBV-HLH）病毒相关的噬血淋巴组织细胞综合征(XLP)鼻咽癌Burkitt，s淋巴瘤何杰金淋巴瘤大 纲1、概述 2、病原学 3、流行病学 4、发病机制 5、临床表现* 6、实验室检查* 7、并发症 8、诊断与鉴别诊断* 9、预防和治疗* 10、预后传染性单核细胞增多症1 概

2、述lEB病毒感染（ Epstein-Barr virus, EB virus infection）为EB病毒所致常见传染性疾 病。l儿童期多发，临床经过多样隐性感染、 上呼吸道炎症、传染性单核细胞增多症（ infectious mononucleosis，IM，简称传单） 。l除免疫缺陷患者有严重并发症外，大多恢复 较好。概述1964年Epstein和Barr首次在Burkitt (BL)淋巴瘤组织中发现, 故命名为EB 病毒( Epstein-Barr virus, EBV ) 1968年，Henle等发现EBV是传染性 单核细胞增多症致病因子1970年认定与鼻咽癌发病有关1980年认定与非

3、何杰金淋巴瘤的 发病有关2、病 原 学亚科病毒临床特性疱疹 病毒单纯疱疹病毒、水 痘-带状疱疹病毒迅速增殖，引起细胞病变，宿主范围 广，可在神经组织中建立潜伏感染疱疹 病毒巨细胞病毒宿主范围较窄，生长周期长，可引起 感染细胞形成巨细胞，能在唾液腺、 肾和单核吞噬细胞系统细胞中引起隐 性感染 疱 疹病 毒EB病毒宿主范围最窄，感染的靶细胞主要是 B细胞，病毒可在细胞内长期潜伏（ 唯一能引起人类感染的淋巴滤泡病毒 ）lEB病毒分子生物学特征lEB病毒属于一种双链DNA病毒，两 种形式：线状DNA（可整合于宿主 DNA）与环状DNA（游离体）l形态：呈球形，直径：150180nm ，最外层为脂蛋白包

4、膜，包膜内是 对称的20面体核衣壳，由162个管 状粒组成，核衣壳内有直径为45nm 的致密体，内含病毒基因组l基因结构：由DNA顺序长区段（UL ）构成（可分为5段），其中掺杂 一短区段（US）的重复，两端有末 端重复序列（TR）2、病 原 学外有包膜，内有 核衣壳，基因组 为双股DNA； EBV有多种特异 性抗原。2、病 原 学2、病 原 学lEB病毒抗原l基因组为172000bp，编码五种病毒蛋白 ： 1、壳抗原（Viral capsid antigen, VCA) 2、早期抗原（Early antigen, EA) 3、病毒相关核抗原（ EBV associated nuclear a

5、ntigen, EBNA) 4、补体结合抗原（即可溶抗原S） 5、膜抗原（Membrane antigen, MA)2、病 原 学lEBV感染世界各地均有发生l传染源：隐性感染者和患者l传播途径：通过口咽分泌物经密切接触 传染经输血传染 IM俗称“接吻病” (Kissing Disease)飞沫经呼吸道传染可能性小。l易感染人群：普遍易感，90%的成人在儿童时 期曾有无症状感染l根据血清学调查，我国35岁儿童的EBV-CA- IgG 抗体阳性率达90%以上EBEB病毒感染病毒感染AABBC隐性感染溶细胞性感染环状 线状DNA 细胞裂解释放子代 病毒颗粒转化B淋巴 细胞 （无限期生长 淋巴母细胞

6、）D缺陷性感染 （不完整的病毒基因组）EBEB病毒感染形式病毒感染形式4 、发病机制骨髓和各淋巴 器官内无限增 殖感染淋巴细胞 进入血液循环 （病毒血症）口咽部上 皮细胞内咽部淋巴组织 内繁殖复制4 、发病机制成熟B淋巴细胞 某些T细胞 EBVEBV可长期潜伏，或呈持续低水平复制状态 。病毒刺激产生IgA、IgM、IgG。多克隆B细胞活化，产生自身抗体（嗜异性 抗体、RF）等，可导致血液系统变化。病理变化l基本病理特征：淋巴组织的良性增生，并不 化脓。l肝、脾、心、肾脏、肾上腺、肺、中枢神经 均可受累，表现为异常的淋巴细胞浸润。lEB病毒不易致细胞溶解，但可产生细胞变形 ，并引起形态及功能改变

7、。CAEBV免疫缺陷者感染IM隐性感染/ 症状轻微EB病毒感染5 临床表现l潜伏期一般为30-50d，在年幼儿童可较短 （10d）l1、无症状或不典型感染：多见于年幼儿童，可有轻微表现：上感、扁桃体炎、持续 发热或不伴淋巴结肿大。l2、免疫缺陷儿童EBV感染：常发生致死性单核细胞增多症、继发性低或无免疫球蛋 白血症、恶性多克隆源性淋巴瘤、再障等 ，病死率高达60%。5 临床表现l3、急性传染性单核细胞增多症(IM)l23天前驱史：头痛、不适、乏力、厌食等 。然后出现典型征象。l症状轻重不一，少年期比幼年期重，年龄越 小症状越不典型。 l典型症状可在发病1周后方完全出现，无并发 症，病程一般为2

8、4周，偶可延至数月。5 临床表现Characteristic：lFeverlTonsillopharyngitislCervical lymphadenopathylHepatomegalyl Splenomegaly l Rash l Puffy eyelid5 、临床表现（Clinical Manifestitation）l发热：T38-40不等，弛张热，持续7-10天 ，个别长达1-2个月，中毒症状较细菌性感染 轻。l咽峡炎：半数以上有白色膜状渗出，约5%伴 链球菌感染。牙龈可肿胀及溃疡，口腔黏膜 上可出现丘疹及斑疹。l淋巴结肿大：起病不久全身浅表淋巴结迅速 肿大，以颈部最为明显。数天、

9、数周内逐渐 缩小，慢者达数月。5 临床表现l脾大：5070%。起病3周内出现，脾破裂罕 见，但却是严重的并发症。l肝大及肝功能异常：40%以上有暂时性肝酶 升高，3050%肝大，少数有黄疸。肝功能 在2周2月内恢复，一般不引起慢性肝病。 少数患儿发生重症肝炎样表现。l其他表现：多形性皮疹（10%）、眼睑水 肿。5 临床表现5 临床表现口腔黏膜上可出现丘疹及斑疹或溃疡化脓性咽峡炎眼睑浮肿无定型，常见的皮疹呈泛发性，可为猩红热 样、麻疹样、水疱样或荨麻疹样斑丘疹1、外周血分类：病后14周淋巴细胞增多50%异型淋巴细胞增多10%或绝对计数 110*9/L白细胞计数一般为102010*9/L，可高达

10、6010*9/L具诊 断意 义6 实验室检查*29*302、血清学检查：1）.嗜异性抗体凝集试验（Pall-Bunell test ，P-B试验） 属非特异性血清学试验。l在发病后7天内出现，2-5周达高峰，可持续6-12月 ，偶有12月后以低水平存在。l阳性提示原发急性感染，EBV再激活感染几乎阴性 。l阳性率：青少年和成人：71-90%。 2-5岁儿童： 50%l假阴性：发病第1周内有25%，10%成人始终阴性。l假阳性：2-3% 自身免疫性疾病，HIV感染，病毒 性肝炎、风疹、结核病患者。国内少用（原因？）1）特异性抗体检查及意义lVCA - IgM抗体：感染早期出现, 可持续数周到3个

11、月lVCA IgG：病程进入恢复期后滴度下降, 以低水平维持终身lVCA IgA：急性期出现, 阳性率低于IgMlEA抗体：EA是病毒增殖的标志, 在原发感染恢 复期和潜伏感染 再活化期出现, 其出现略迟于 VCA - IgM, 持续数月至1年lEBNA - 1 IgG：病毒基因组处于潜伏状态, 此 时细胞只合 成EBV 核抗原lEBV感染四种组合抗体检查：VCA - IgM、VCA - IgG、EA -IgG、 EBNA - 1 - IgG2）EB病毒DNA检测 外周血EBV-DNA是一种敏感性和特 异性均高的方法，在抗体反应尚不 明确时，可达到早期诊断的目的。 但是病程14天，多数EBV-

12、IM患者血 清中已检测不到病毒核酸，病程22 天后，EBV-IM血清中均检测不到 EBV核酸。 3）病毒分离或培养lEBV病毒载量检测：EBV载量检测可以鉴别 EBV健康携带者的低水平复制与EBV相关疾病患者高水平活动性感染l方法：Real-time PCR是目前最主要的监测 EBV载量的方法，有较强的敏感性和特异性。l意义：活动性EBV感染或EBV相关肿瘤患者血 清或血浆中常有高水平的EBV-DNA载量，而 EBV健康携带者血淋巴细胞内可能存在低水平 的EBV-DNA载量，其血清或血浆中检测不到 EBV-DNA。lIM：患者外周血中EBV载量在2周内达到峰值， 随后很快下降，病程22天后，所

13、有EBV-IM血清中 均检测不到EBV核酸lCAEBV：PBMC中EBV-DNA水平有助于CAEBV 的诊断。绝大多数CAEBV患者PBMC中EBV- DNA水平高于102.5拷贝/g DNA，而部分CAEBV 患者血浆/血清中EBV-DNA检测阴性。CAEBV患 者血浆/血清中EBV-DNA水平与病情严重程度和预后有关。lEBV-HLH患者外周血单个核细胞（PBMC）和 血浆/血清均含有很高的EBV-DNA载量，而且 监测EBV-HLH患者血清中EBV-DNA载量有助于评估治疗效果 7 并发症 complication 肝脏：肝衰竭； 神经系统：脑炎、脑膜炎、格林-巴利综合征 、横贯性脊髓炎

14、等，大多可恢复，（本病死 亡的首要原因） 血液系统：自身免疫性溶血、嗜血细胞综合 征，血小板减少症和自限性粒细胞减少症等 ；脾破裂：0.1-0.5%，死亡率30%，多发生于 病程第23周； 心脏：不常见，有心电图异常、心肌炎和心 包炎； 其他：间质性肺炎、眼部异常、肾脏病变、 腮腺炎、中耳炎、睾丸炎等。7 并发症8、诊断和鉴别 诊断l诊断标准：西方发达国家应用较多的是1975年Hoaglands标准：(1)临床三联征：发热、咽峡炎、淋巴结病(2)外周血淋巴细胞比例50%和异型淋巴细胞比例10%(3)血清嗜异凝集抗体阳性。此标准的适应人群是1030岁的IM病例 儿童IM的诊断标准：(1)下列临床

15、症状中的3项以上：a发热 ，b咽峡炎、扁桃体炎，c颈淋巴结大，d肝脏肿大（4岁以下 ：2cm以上；4岁以上可触及），e脾脏肿大(2)血象检查：白细胞分类淋巴细胞占50%以上或淋巴细胞总数高于 5.010*9/L 异性淋巴细胞达10%以上或总数高于110*9/L（3）血清抗体检查：以下1项为阳性抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性抗EBV-CA-IgM阴性，但抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且为低亲合力抗体嗜异凝集抗体阳性（3-4周达高峰，学龄前儿童常阴性）同时满足以上2条者可以诊断为EBV-IM 8、诊 断 和鉴 别诊断40鉴别诊断 1）链球菌性

16、扁桃体炎2）类传染性单核细胞增多症（infectious monocleosis-like illness）：HCMV、HHV-6（人类疱疹病毒）、弓形虫、腺 病毒、风疹病毒、甲型和乙型肝炎病毒等。8、诊 断 和鉴 别诊断3）早期出现严重并发症，特别是发生在典型传 单表现出现之前，易因突出的器官或系统损害而 误诊为其他疾病。应动态监测血象及EBV抗体。4）本病继发其他疾病如川崎病、嗜血细胞综合 征、类风湿关节炎等。8、诊 断 和鉴别 诊断9、治疗 treatmentl治疗原则 ：EBV-IM多数预后良好，以对症治疗为主 l措施： （1）休息： （2）抗病毒药物： 阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦： 干扰素 （3）抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生 素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病 情（4）肾上腺糖皮质激素的应用：短疗程应用H可明显减轻症状指征：重型患者发生咽喉严重病变或水肿者神经系统并发症及心肌炎