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1、肿瘤治疗及辅助用药梁明杰赤峰市医院药剂科什么是肿瘤 机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的控制，导致克隆性异常增生和分化障碍而形成的新生物。 概述多因素作用长时间积累多步骤发展多基因参与肿瘤的病因正常细胞 细胞恶性转化 瘤细胞增生 肿瘤形成 血管新生 侵袭和转移肿瘤的多步骤发展恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移癌细胞增殖周期增殖周期中细胞 （使肿瘤增大）暂不分裂的细胞 （肿瘤复发根源）G2SG1M无增殖能力 细胞死亡G0肿瘤：三种细胞 分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） 增殖细胞群 生长比率 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害一、肿瘤化
2、疗的历史 殷墟甲骨文-瘤 古埃及：砷化物油膏治疗皮肤癌 1865年Lissauer亚砷酸溶液治疗慢性白血病 1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治疗 1942年“巴里灾难”，氮芥成功治疗淋巴肉瘤-开创了恶性肿瘤近代化疗的时代抗肿瘤化学药品干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤等。 破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂等。嵌入DNA干扰转录RNA的药物：放线菌素D干扰蛋白质合成的药物：长春碱类等。 激素药物：肾上腺皮质激素1.根据作用机制抗肿瘤药物分类2.根据细胞动力学角度细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物3.根据化学结构及来源烷化剂：氮芥类等。 抗代谢物：叶酸、嘧啶等。 抗肿瘤抗生素：丝裂霉素等。
3、 抗肿瘤植物药：长春碱类等。 激素：雌激素等。 杂类：铂类配合物和酶等。 (一)影响核酸生物合成的药物为细胞周期特异性药物，主要作用于S期常见的抗肿瘤药物机制:化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止 叶酸还原成四氢叶酸，导致DNA合成受阻 应用:儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌;可作为免疫抑制剂 应用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）机制:细胞内转变为5氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱 氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使 DNA合成受阻; 应用：对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌 疗效较好 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 机制:阻止肌苷酸转化为腺苷酸和
4、鸟苷酸，干扰嘌呤代 谢，阻碍DNA合成 应用:急性淋巴细胞白血病的维持治疗 ，大剂量治疗 绒毛上皮癌有效 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）机制：抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成 应用：用于慢性粒细胞白血病和黑色瘤 羟基脲（hydroxycarbamide，HU 机制：可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡 应用:对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）(二)、破坏DNA结构和功能的药物 1.烷化剂 抗瘤机制具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质的某些基团起烷化作用
5、，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；还可使核碱配对错码，造成DNA结构和功能的损害 常见烷化剂环磷酰胺（）噻替派（）白消安（马利兰）洛莫司汀、司莫司汀代表药:顺铂（cisplatin） 机制：烷化作用应用：抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效2.金属化合物 丝裂霉素（mitomycin C） 具有烷化作用,为破坏DNA的抗生素 主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等 3.抗生素类博莱霉素,争光霉素,平阳霉素 与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻止DNA复制， 干扰细胞繁殖 用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗作用机制： 通过嵌入DNA双链，阻碍RNA多聚酶，抑制mRNA的合成 常用药物
6、： 放线菌素 阿霉素 阿柔比星多柔比星（三）、干扰转录RNA的药物 代表药:长春碱（VLB）和长春新碱（VCR）机制:抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。主要作用于M期应用:前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上 皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。.长春碱类（四）、干扰蛋白质合成的药物 2.紫杉醇类代表药:紫杉醇和紫杉特尔机制:促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功 能，细胞有丝分裂停止用途:对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效。3.干扰核蛋白体功能药物 代表药:三尖杉酯碱机制:通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用, 对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。用途
7、:对急性粒细胞白血病疗效较好 4.影响氨基酸供应的药物代表药: L-门冬酰胺酶机制:水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一 重要氨基酸的供应而阻止其生长用途:急性淋巴细胞白血病(五)、激素类 代表药:糖皮质激素雌激素雄激素等机制:一些肿瘤生长与激素有关，改变激素水平可抑 肿瘤生长应用:对激素依赖性肿瘤有效 胃肠道反应 骨髓抑制 心、肺毒性 肝、肾功能损害 神经毒性 泌尿生殖系统毒性 皮肤粘膜损害 局部刺激、静脉炎 过敏及其它的不良反应抗癌化疗药物的不良反应急性反应：化疗结束后24小时内发生的恶心呕吐。延迟性反应：化疗结束24小时后发生的恶心呕吐。预期性反应：既往接受化疗的患者受到视觉、嗅觉、
8、味觉以及环境等多种与以往化疗相关刺激因素的影响而发生的恶心呕吐反应。 肿瘤治疗的止吐药物 肿瘤化疗所致的呕吐，其形成呕吐 反射的神经递质主要为多巴胺、乙酰 胆碱、组胺、5-羟色胺（5-HT）和神 经激肽(NK)。其针对性药物主要是早 期的多巴胺受体拮抗剂、乙酰胆碱受 体拮抗剂、皮质类激素类的地塞米松 、吩噻嗪类、甲氧氯普胺和大麻素等 。1、 作用机制化疗药物肠粘膜嗜铬细胞 5-HT 传入迷走神经 化学感受器呕吐中枢 呕吐5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂人类的5-HT受体至少存在7种类型。其中 5-HT3受体在中枢神经系统和周期组织起着重要作用，对焦虑、多种精神障碍及细胞毒药物引起的呕吐等有
9、广泛的影响。 5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。2、 种类恩丹司酮（Ondansetron）格拉司琼（Gramisetron）托烷司琼（Tropisetron）拉莫司琼（Ramosetron）阿扎司琼（Azasetron）多拉司琼(Dolasetrone)等。其差异性主要体现在与受体的作用方式、亲和力、量效曲线 关系和药代动力学特征及药物代谢酶的差异。3 、不良反应5-HT3受体拮抗剂的耐受性良好，常见 的不良反应为便秘、头痛、眩晕、腹泻及轻 度的转氨酶升高等。过量可能出现幻视和血 压升高。也有引起一过性心电图改变的报
10、道 。1 、作用机制 P物质是一种神经激肽，具有多种生物活性。它 与3种G蛋白偶联的神经激肽受体结合，分别为神经 激肽1受体（NK1R）、神经激肽2受体（NK 2R）和神经激肽3受体（NK3R）。P物质与NK 1R的亲和力最强。针对性的研究表明，NK1受体参 与了急性呕吐和延迟性呕吐。NK1受体拮抗剂可特 异性阻断这一过程。临床试验表明，它对化疗引起 的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性 呕吐则疗效更优。 神经激肽1（NK-1）受体拮抗剂2.药物及特点阿瑞吡坦为2003年被美国FDA批准上市的第一个NK1受体拮抗剂。该药物为口服胶囊制剂，药代动力学显示，其口服后4小时达血药浓度峰
11、值，平均绝对生物利用度为60%，不受食物影响。其与5-HT3受体拮抗剂、地塞米松合并被列为高致吐化疗和延迟性呕吐的标准药物治疗方案。肿瘤化疗药物的致吐级别：高度致吐化疗药物：呕吐频次90%，如顺铂 、氮芥、环磷酰胺等。 中度致吐化疗药物：呕吐频次为30%90%， 如奥沙利铂、卡铂、阿糖胞苷、异环磷酰胺和 蒽环类化疗药物等。 低度致吐化疗药物：呕吐频次10X109/L为止，亦可根据具 体情况适当缩短给药时间。必须指出的是，CSFs不能与化疗 或放疗同时应用。4、不良反应 主要副作用是骨痛，剂量提高后，这种反应的发生率会 更高。另外常见的反应还有发热、头痛、肌肉疼痛、皮疹， 大多能耐受。其它罕见的
12、副作用有低血压、恶心、腹泻、水 肿、过敏、毛细血管渗漏综合征、呼吸困难等。1、作用机制氨磷汀（Amifostine ，Ethyol）是一种有机硫代磷酸 盐，在体内经碱性磷酸酶（AKP）的作用下脱去磷酸化集团 ，变为含游离巯基的活性物质。游离巯基一方面通过清除化 疗药物产生的氧自由基、过氧化物；另一方面可与铂类、烷 化剂的活性部分结合或中和而保护正常组织。 氨磷汀 碱性磷酸酶（AKP）是一种PH值依赖的与细胞膜结合的酶 。肿瘤组织中PH值较正常组织低，碱性磷酸酶的浓度比正常组 织中的浓度明显降低。因而正常组织细胞内含有脱磷酸后的游 离巯基的浓度较高，而肿瘤组织的浓度较低。游离巯基在正常 组织如骨
13、髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中 浓度的100倍。正是利用其在正常组织与肿瘤组织中的浓度差 别，达到选择性地保护正常组织免受化疗的细胞毒作用，而不 影响疗效。2、临床应用 （1）减轻化疗导致的肾毒性 美国FDA将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应 症。 （2）减轻血液学毒性研究表明，氨磷汀可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症。 （3）减轻神经毒性和耳毒性 3、用法用量推荐剂量为910 mg/m2，溶于0.9%的氯化钠溶液。化疗 前30分钟，静脉滴注15分钟。由于可能会出现低血压，因此 患者应在输注过程中保持卧床，并每隔3-5分钟测血压一次 。如果患者的血压明显下降或出现相关症状
14、，应立即停止输 注。低血压一般发生在输注将近结束时，停药同时维持补液 ，患者的血压大多会自行恢复。由于氨磷汀有胃肠道反应， 疗前可应用止吐药物。4、不良反应总的来说耐受性良好。主要的不良反应为低血压，其 发生机制尚不清楚，极少患者由于低血压需要降低药物剂量 。其它不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、 口中有金属味，偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道 。骨转移在晚期恶性肿瘤中颇为常见，常导致病人出现顽 固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等 一系列问题，严重影响患者生活质量。对骨转移患者的治疗 ，目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗（化疗、放疗、同位素 治疗）外，双膦酸盐类
15、药物也是常用的药物之一。双膦酸盐 1、药理作用双磷酸盐对骨有高度亲和力，可有效地抑制羟磷灰石的 溶解，抑制破骨细胞的活性，抑制破骨细胞对骨小梁的溶解 和破坏。因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收 、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症。目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨 质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活 性和生长。双膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨 转移的发生和发展。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定 疗效。2、临床应用过程中注意的问题：（1）双磷酸盐类药物对肿瘤患者的总生存率没有影响。对影 像学证实有溶骨性骨转移的患者推荐使用双磷酸盐是基于设计 严谨的随机对
16、照研究的结果。所有研究均未能发现改善生存。 主要是减少骨骼并发症如病理性骨折、脊髓压迫症、高钙血症 。 （2）美国临床肿瘤协会建议对经影像学X线片、CT或MRI检 查证实有明确骨破坏的患者应用此类药物；有或没有疼痛不 作为使用双磷酸盐类药物依据。对仅有骨扫描异常，而无影 像学确诊的骨破坏没有充分理由应用这类药物；对没有骨转 移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用双磷 酸盐类药物。（3）双磷酸盐在辅助治疗方面作用的研究结果尚不一致。 对于任何期别的非骨性病变，无论其将来出现骨转移的危险 性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐。（4）可用于多发性骨髓瘤的治疗。（5）双磷酸盐的应用还不能代替目前癌痛的止痛药物治 疗和局部放疗。对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用
