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1、05 疾病的单基因遗传 Monogenic Inheritance疾病的单基因遗传n前言n系谱与系谱分析法n常染色体显性遗传病的遗传n常染色体隐性遗传病的遗传nX连锁显性遗传病的遗传nX连锁隐性遗传病的遗传Y连锁遗传病的遗传n影响单基因遗传病分析的因素前言单基因遗传病人类基因病分类多基因遗传病单基因遗传病（single-gene disorder， monogenic disorder）疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传 递方式遵循孟德尔遗传律。单基因遗传病分类：常染色体遗传常染色体显性遗常染色体隐性遗传X伴性遗传X伴性显性遗传X连锁隐性遗传Y连锁遗传系谱与系谱分析法(pedigree
2、 analysis)n系谱 从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族 成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关 系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并 按一定格式将这些资料绘制而成的图解。n先证者（proband） 是某个家族中第一个被医生或遗传研 究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有 某种性状的成员。 常染色体显性遗传病的遗传 (autosomal dominant inheritance)一、常染色体显性遗传典型系谱二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解 三、常染色体完全显性遗传的特征 n由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传 与性别无关，即男女患病的机会均等n
3、患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子 ，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；n系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以 看到患者；n双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因 突变）。常染色体显性遗传病举例n家族性高胆固醇血症n急性间歇性卟啉症n成骨不全n神经纤维瘤n多发性家族性结肠息肉n珠蛋白生成障碍性贫血n肌强直性营养不良例如：短指症例如：蜘蛛样指趾综合征主动脉畸形例如：蜘蛛样指趾综合征例如：神经纤维瘤例如：多发性家族 性结肠息肉常染色体隐性遗传病的遗传 一、常染色体隐性遗传典型系谱三、常染色体完全隐性遗传的特征 n由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别 无关，
4、男女发病机会相等；n系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连 续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者 一个患者；n患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携 带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正 常同胞中有2/3的可能性为携带者；n近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非 近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖 先，往往具有某种共同的基因。二、常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚配 图解四、常染色体隐性遗传病举例n镰状细胞贫血n婴儿黑朦性白痴n-地中海贫血n同型胱氨酸尿症n苯丙酮尿症n尿黑酸尿症nFriedreich家族性共济失调n半乳糖血症n肝豆状核变性n粘多糖累积症
5、I型例如：婴儿黑朦性痴呆 患者眼底病变例如：肝豆状核变性X连锁显性遗传病的遗传 一、X连锁显性遗传病典型系谱二、X连锁显性遗传病婚配图解三、X连锁显性遗传特点：n人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较 轻；n患者的双亲中必有一名是该病患者；n男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常n女性患者（杂合子）的子女中各有50的可能性是该病 的患者；n系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性 遗传一致。 X连锁显性遗传病举例n口面指综合征nI型高氨血症nI型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)nAlport综合征色素失调症例如：色素失调例如：抗维生素D佝偻病例如：抗维生素D佝偻病例如：口面指 综合
6、征X连锁隐性遗传病的遗传一、X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱二、X连锁隐性遗传病的遗传婚配图解三、X连锁隐性遗传病的遗传特点：n人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只 有男性患者；n双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病； 儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也 有1/2的可能性为携带者；n男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外 甥、外孙等也有可能是患者；n如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲 一定是携带者。 X连锁隐性遗传病举例n色盲n鱼鳞癣nLesch-Nyhan综合征n眼白化病nHunter综合征n无丙种球蛋白血症nFabry病(糖鞘脂贮积症)nWiskott-Aldr
7、ich综合征nG-6-PD缺乏症n肾性尿崩症n慢性肉芽肿病n血友病B 例如：血友病关节腔因多次出血而致关节肿大例如：鱼鳞病 例如：色盲Y连锁遗传病的遗传 一、Y连锁遗传病的遗传典型系谱 三、Y连锁遗传病的遗传特点：n具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进 行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。Y连锁遗传病的遗传举例例如：外耳道多毛影响单基因遗传病分析的因素 n表现度 expressivity表现度是基因在个体中的表现程度，或者 说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不 同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的 程度可有显著的并异。 例如：多指症致病基因可以表现 左右手指数多少的
8、不一。n外显率 penetrance是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐 性基因在一个群体中得以表现的百分比。 外显率等于100时为完全外显（complete penetrance）；低于100时则为外显不全或不完 全外显（incomplete penetrance）。 以多指（趾）症为例：在调查某一群体后，推测具有该致病基因的 个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人 类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外 显率为20/25100=80。 n拟表型 phenocopy由于环境因素的作用使个体的表型恰好与 某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种 由环境因素引起的表型称为拟表型。例
9、如：先天性聋哑/药物致聋哑n基因多效性 genetic pleiotropy一个基因可以决定或影响多个性状。例如：半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障肝豆状核变性：肝损伤/神经异常肝豆状核变性患者 神经组织病变肝豆状核变性患 者肝脏病变n遗传异质性 genetic heterogeneity一种性状可以由多个不同的基因控制。例如：智能低下： Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症n遗传早显 anticipation遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传 病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病 情严重程度增加。例如：n延迟显性 delayed dominance 杂合子在生命的早
10、期，因致病基因并不表达 或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在 达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式 称为延迟显性。例如：Huntington舞蹈病常于3040岁间发病。n从性遗传 sex-conditioned inheritance位于常染色体上的基因，由于性别的差异而 显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度 上的差异。 例如：秃发n限性遗传 sex-limited inheritance常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制 ，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不 能表现。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等 。n不完全显性遗传 incomplete domi
11、nace也称为半显性（semi-dominance）遗传。 它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐 性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中 显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度 的表现。n例如：PTC尝味能力TT Tt ttPTC尝味者 杂合尝味者 味盲1/7500001/3000000 1/50000 1/24000n不规则显性遗传遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而 不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现 隔代遗传的现象。n共显性（codominance）是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区 别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来 。例如：ABO血型(IA与 IB共显
12、性）血型 基因型AB型 IA IBA型 IA i /IA IAB型 IB i/ IB IBO型 iin遗传印迹 genetic imprinting越来越多的研究显示一个个体的同源染色体 （或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或 母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其 一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现 象称为遗传印记或基因组印记（genomic imprinting）、亲代印记（parental imprinting）。 例如：Huntington舞蹈病 母亲传递 不呈早发现象父亲传递 呈早发现象nX染色体失活 X inactivation即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎
13、发育早 期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X 染色体存在嵌合现象。 n同一基因可产生不同突变同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传 病。例如：珠蛋白基因突变导致地中海贫血127谷氨酰胺脯氨酸，+-Houston-地中海贫血AD26谷氨酸赖氨酸，+-E-地中海贫血, AR同一基因可产生显性或隐性突变的例子 遗传病名称 基因名称 常染色体显性病例 常染色体隐性病例 全身性甲状腺 甲状腺素受体-1（THR1；3p24.3）全身性甲状腺素抗性 全身性甲状腺素抗性 素抗性 （ THRB，甘340精） （THRB，外显子4-10缺失） 营养不良型大 胶原蛋VII型（COL7A1；3p21.3）显性营
14、养不良型大疱性 隐性营养不良型大疱性 疱性表皮松懈 表皮松懈 表皮松懈（COL7A1，甘2040丝） （COL7A1，甲硫-赖） 联合垂体激素 垂体特异性转录因子（PIT1；3p11） 垂体激素缺乏症 联合垂体激素缺乏症 缺乏症联合 （PIT1，精271色） （PIT1，精172终止） 视网膜色素 视紫质（RHO；3q21-q24） 变性视网膜色素变性-4 视网膜色素变性（视紫质相关视网膜 （RHO，内含子4给色素变性，RHO，脯23组）（RHO，内含子4给 位，+1，G-T） 先天性肌强直 氯离子通道-1(CLCN1；7q35) 先天性肌强直Thomsen型 先天性肌强直Becker型(CLCN1，甘230谷) （CLCN1，苯丙413半胱) -地中海贫血 珠蛋白(HBB；11p15.5) -Houston-地中海贫血 -E-地中海贫血（HBB，谷氨酰胺127脯） （HBB，谷26赖） Von Willebrand病 VWF（12p13.3） Von Willebrand病I型 Von Willebrand病Normardy-1（VWF，精854谷氨酰胺） （ VWF,苏28甲硫） Bernard-Soulier 血小板糖蛋白Ib(GP1B
