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1、阿尔兹海默症（AD）与外泌体Tau蛋白及其磷酸化Emal:Gaomeijuan_目录 阿尔兹海默症 病因临床表现检查诊断治疗方法 外泌体Tau蛋白及其磷酸化阿尔茨海默病（AD）别称:早老性痴呆，老年性痴呆，老年前期痴呆 英文名称:Alzheimer disease， AD 就诊科室:神经内科 多发群体:70岁以上阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失 用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65 岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。病因该病可能是一组异质性疾病，在
2、多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E（APOE）基因。临床表现该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多（女男为31）。
3、主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。第一阶段（13年） 为轻度痴呆期。表现 为记忆减退，对近事 遗忘突出 出现时间定向障碍， 对所处的场所和人物 能做出定向，对所处 地理位置定向困难.第二阶段（210年） 为中度痴呆期。表现 为远近记忆严重受损 不能独立进行室外活 动，在穿衣、个人卫 生以及保持个人仪表 方面需要帮助 情感由淡漠变为急躁 不安，常走动不停， 可见尿失禁第三阶段（812年） 为重度痴呆期。患者 已经完全依赖照护者 ，严重记忆力丧失， 仅存片段的记忆； 日常生活不能自理， 大小便失禁，呈现缄 默、肢体僵直
4、，查体 可见锥体束征阳性， 有强握、摸索和吸吮 等原始反射。 最终昏迷，一般死于 感染等并发症。检查1.神经心理学测验2.血液学检查3.神经影像学检 查4.脑电图（EEG ）5.脑脊液检测6.基因检测简易精神量表（ MMSE）：是目前临 床上测查本病智能 损害程度最常见的 量表。专门用于检 测AD严重程度的变 化，但主要用于临 床试验: 日常生活能力评估; 行为和精神症状（ BPSD）的评估:包括 阿尔茨海默病行为 病理评定量表（ BEHAVE-AD）、神经 精神症状问卷（NPI ）和Cohen- Mansfield激越问卷 （CMAI）等主要用于发现 存在的伴随疾 病或并发症、 发现潜在的危
5、 险因素、排除 其他病因所致 痴呆。包括血 常规、血糖、 血电解质包括 血钙、肾功能 和肝功能、维 生素B12、叶 酸水平、甲状 腺素等指标。结构影像学：用 于排除其他潜在 疾病和发现AD的 特异性影像学表 现:头CT（薄层 扫描）和MRI（ 冠状位）检查， 可显示脑皮质萎 缩明显，特别是 海马及内侧颞叶 ，支持AD的临床 诊断。 功能性神经影像 ：如正电子扫描 （PET）和单光 子发射计算机断 层扫描（SPECT ）可提高痴呆诊 断可信度。AD的EEG表现为 波减少、波 增高、平均频率 降低的特征。但 14%的患者在疾 病早期EEG正 常。EEG用于AD 的鉴别诊断，可 提供朊蛋白病的 早期
6、证据，或提 示可能存在中毒 -代谢异常、暂 时性癫痫性失忆 或其他癫痫疾 病。脑脊液细胞计数、 蛋白质、葡萄糖和 蛋白电泳分析：血 管炎、感染或脱髓 鞘疾病疑似者应进 行检测。快速进展 的痴呆患者应行14 -3-3蛋白检查，有 助于朊蛋白病的诊 断。脑脊液淀粉 样蛋白、Tau蛋白 检测：AD患者的脑 脊液中淀粉样蛋 白（A42）水平 下降（由于A42 在脑内沉积，使得 脑脊液中A42含 量减少），总Tau 蛋白或磷酸化Tau 蛋白升高。可为诊断提供 参考。淀粉样 蛋白前体蛋白 基因（APP ）、早老素1 、2基因（PS1 、PS2）突变 在家族性早发 型AD中占50% 。载脂蛋白 APOE4基
7、因检 测可作为散发 性AD的参考依 据。脑脊液淀粉样蛋白、Tau蛋白检测脑脊液淀粉样蛋白、Tau蛋白检测：AD患者的脑脊液中淀粉样蛋白（A42）水平下降（由于A42在脑内沉积，使得脑脊液中A42含量减少），总Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究显示，A42诊断的灵敏度86%，特异性90%；总Tau蛋白诊断的灵敏度81%，特异性90%；磷酸化Tau蛋白诊断的灵敏度80%和特异性92%；A42和总Tau蛋白联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达85%94%，特异性为83%100%。这些标记物可用于支持AD诊断，但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低（39%90%）。目前尚缺乏统一的检测和样本处理方法。治
8、疗一般治疗 AD患者常伴有躯体疾病，而且 病程中又可出现新的认知功能 障损害和精神症状，涉及到精 神科、神经科、内科各学科等 多学科治疗。应细致、定期地 观察病人，对有明显幻觉、妄 想等危险行为者，应及时住院 治疗，对生活不能自理的晚期 病人应建议注相关医院，同时 应向其家属普及安全和护理知 识。应限制外出或陪伴外出。 饮食中补充富含卵磷脂、维生 素A、维生素E、锌、硒等微量 元素的事物，限制铝的摄入等药物治疗 1、神经递质有关的药物 1）胆碱能药物：乙酰胆碱为促进学习记忆的神经递质。 胆碱酯酶抑制剂：通常只适用轻、中度AD无患者，因此其疗效依赖 于胆碱神经元的完整程度。 2）非胆碱能药物：老
9、年脑功能衰退的原因还与其他神经递质如去 甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、-氨基丁酸、神经肽等的失衡 有关。此类药物有司来吉兰、利诺吡啶等。 2、脑细胞代谢激活剂 3、脑血循环促进剂 4、钙离子拮抗剂 ：在含有神经元纤维缠结的脑细胞核来源于AD病 人的成纤维细胞，均可见得钙的堆积。 5、神经营养因子 6、抗氧化剂：虾青素、辅酶Q10、维生素E、花青素、叶黄素、司 来吉林等 7、雌激素：其作用机理尚不清楚 8、中医帕金森综合征对比帕金森叠加综合征的表现类似帕金森，但程度重，病变广，对左旋多巴治疗反应不佳，包括多系统萎缩（MSA）、进行性核上麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD）、路易体痴呆（DL
10、B）等。继发性帕金森综合征多是由药物、感染、中毒、脑卒中、外伤等明确病因所致。用于治疗精神疾病的神经安定剂（吩噻嗪类和丁酰苯类）是最常见的致病药物。遗传性帕金森综合征可见于肝豆状核变性、Fahr病、多巴反应性肌张力障碍（DRD）等。帕金森综合征最常见的病因是原发性帕金森病，该病因黑质纹状体变 性、脑内多巴胺含量显著减少所致，对左旋多巴治疗有效，约占帕金森 综合征的80%。二、Tau蛋白与阿尔兹海默症 Tau蛋白介绍 阿尔茨海默病（AD）的TAU 变化 tau蛋白病理性-外泌体作用 项目、专利、文献：分析循环外泌体中的蛋白，开发阿尔茨海默症血液测试; Tau/P-Tau蛋白实验技术路线1、Tau
11、蛋白介绍 促进微管装配和稳定,可能参与神经细胞极性的建立和维护。 糖基结合轴索的微管,而N-端结合神经质膜组件,这表明Tau蛋白作为一个链 接器之间的蛋白质。 轴突的极性是预定的Tau / MAPT定位(神经细胞)的域定义的细胞中心体。 短亚型允许可塑性的细胞骨架，而更长的亚型可能优先在稳定中发挥作用Microtubule-associated protein tau（微管相关蛋白MAPs）神经原纤维缠结蛋白；螺旋形细丝蛋白（PHF-Tau）Tau蛋白磷酸化tau 蛋白是一种微管相关蛋白 (microtubule associated proteins, MAPs)， 主要存在于轴突内 ，由位
12、于 17 号 染色体长臂(17q)的 tau 蛋白基因编码， 长度在 100 kb 以上， 有 16 个外显子， 其中 11 个编码 tau蛋白。现在已发现 21 个异常过度磷酸化位点， 主要位于 N-末端(Ser198Thr217)和 C-末端(Ser396Ser422) 至微管结合重复区。目前研究较多的有 6 个磷酸化位点， 分别为 Thr181、 Ser199/202、 Ser202/Thr205、 Thr231、 Ser262/356 和 Ser396/404。tau蛋白分子包括 6 种含有 34 个微管结合重复区的变异体， 分别由 352、 381、 383、 410、 412 和
13、441 个氨基酸残基组成， 分子量为 4867 kDa， 是同一基因不同 mRNA剪接的产物，主要区别在于 C-末端有 3 或 4 个微管结合区及 N-末端的插入序列数目(02 个)。AD患者脑中可出现 3 种 tau 蛋白 ： 易溶型非磷酸化 tau 蛋白(C-Tau)、 易溶型磷酸化 tau 蛋白 (P -Tau)和双股螺旋丝(pairedhelical filaments, PHFs)聚合 tau 蛋白 (PHF-Tau)， 它们可能代表神经 原纤维退化过程的不同阶段3。 研究结果证实， 海马、 内嗅区回路的轴突内 PHF-Tau的数量决定了 痴呆的临床表现和程度，同时也是AD中发生认知
14、和记忆功能障碍的重要原因。2、阿尔茨海默病的磷酸化u在阿尔茨海默病大脑中的神经元细胞骨架逐步瓦解,取而代之的是缠结的配对螺旋细丝(PHF)和直丝,主要由过度磷酸化形式的TAU (PHF-TAU或AD P-TAU)。uO-GlcNAcylation大大减少在阿尔茨海默病大脑大脑皮层增加TAU / MAPT磷酸化tau 蛋白参与下的淀粉样蛋白级联假说Tau 蛋白与微管蛋白结合促进其聚合形成微管，其高度可溶，主要存在轴突 中与微管结合。在与 tau 蛋白相关的疾病中，其主要病理改变为 tau 蛋白 磷酸化而致使不能与微管结合，从而造成轴突转运障碍。AD 的主要病理特 点之一也是脑内神经元磷酸化 ta
15、u 蛋白高度聚集。针对 tau 蛋白的研究显 示其可能为 AD 治疗的另一关键点。tau 蛋白的磷酸化又涉及到一系列激酶 如CDK5、 钙调蛋白酶、 GSK3等的激活， 设计针对这些激酶的药物是治 疗 AD的途径之一。磷酸化 tau 蛋白与阿尔茨海默病病理过程从 A到 tau 蛋白，阿尔茨海默病的治疗方式在探索中前进，针对 tau 蛋 白的免疫治疗前景广阔。大量免疫学研究显示在动物试验中降低磷酸化 tau 是可行的，且可以改 善认知功能。一些 tau 蛋白相关疫苗也正处于前期临床阶段，很快也将进 入临床试验。病理性tau蛋白的积累是阿尔茨海默病的一个重要特点。 在疾病的早期Tau蛋白从内嗅皮质
16、 向海马区域传播。大脑中的吞噬细胞小胶质细胞与tau蛋白的病理相关，但他们在tau蛋白聚 集中的作用仍是未知的。Asai, H., et al. (2015). Nat Neurosci 18(11): 1584-1593. IF=16 Budnik, V., et al. (2016). Nat Rev Neurosci 17(3): 160-172. IF=313、tau蛋白病理性-外泌体作用来自波士顿大学的研究者们开发了一种腺相关病毒为基础的模型，tau蛋白可在4周内从 内嗅皮层快速聚集至齿状回。研究发现，去除小胶质细胞可显著抑制tau的聚集，并且在 该小鼠模型齿状回中降低兴奋性。此外，研究证明，小胶质细胞通过分泌外泌体的方式传播tau蛋白，并且在体外和体 内抑制外泌体合成可显著降低tau蛋白聚集。这些数据表明，小胶质细胞和外泌体促进了tau蛋白病的发展，该外泌体分泌途径可能是一个潜在 的治疗靶
