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1、1恶性胸膜间皮瘤北京协和医院呼吸内科张力 2v恶性胸膜间皮瘤vMalignant Pleural Mesothelioma- -MPMv源于胸膜间皮表面的恶性肿瘤 3解剖图4解剖图5vMPM发病率不断上升v过去10年每年上升50%v20102020年达高峰v美国每年新病例3000例，死亡400例6中国 1例疗后2年患NHL失访v 早期发现，早期治疗可延长病人生存期38分期v IMIG系统于1994年由国际胸膜间皮瘤研 究组制订v 2002年美国癌症联合会AJCC已采纳了该 分期系统v IMIG系统利于确定治疗模式39恶性胸膜间皮瘤的分期系统 国际间皮瘤研究组(IMIG)对恶性间皮瘤的分期标准(
2、1) T 原发瘤及其程度Tla 肿瘤局限于壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜未受累及。Tlb 肿瘤累及壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜也散在肿瘤病灶。T2 肿瘤累及全部胸膜表面（壁层胸膜、纵膈胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜）， 横隔和/或脏层胸膜肿瘤互相融合，或者肿瘤从脏层胸膜侵犯下面的肺组织T3 肿瘤为局部晚期，但有可能切除，肿瘤累及所有胸膜表面并累及筋膜（覆盖、 支持或连接肌肉或内脏器官的结缔组织薄膜）；肿瘤侵犯胸腔其他部位形成单一可切除的肿块；累计及心包。T4 肿瘤为局部晚期、不可切除，累及所有胸膜表面，胸壁有肿瘤弥漫侵犯或形成肿块，伴有或不伴有肋骨破坏；肿瘤直接穿破膈肌浸入腹膜；肿
3、瘤直接蔓延至对侧胸膜；肿瘤直接蔓延至一个或多个纵隔器官；肿瘤直接侵犯脊椎；肿瘤侵犯心包膜的内层并伴有或不伴有心包积液，或者累及心肌。40N 淋巴结N0 无区域淋巴结转移N1 转移至同侧气管肺或肺 门淋巴结N2 转移至纵隔或气管隆突 （位于气管 分叉下方）淋巴结N3 转移至原发瘤对侧淋巴 结M 转移M0 无远处转移M1 有远处转移IMIG 分期标准 (2)41临床分期aTIaN0M0 bTibN0M0 T2N0M0 T3anyNM0 anyTN1M0 anyTN2M0 T4anyNanyM anyTN3anyM andyTanyNM142国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准T 原发瘤及
4、其程度 T1 原发瘤局限于同侧壁层胸膜或 脏层胸膜 T2 肿瘤侵犯任何下述结构 同侧肺、皮下组织 (筋膜)横膈、 心包 T3 肿瘤侵犯任何下述结构 同侧胸壁肌肉、肋骨、纵隔器官 或组织 T4 肿瘤播散到任何下述结构 对侧胸膜、对侧肺脏、腹腔内器 官、脊椎、 颈部组织43国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准N 淋巴结 N0 无区域淋巴结转移 N1 转移至同侧气管肺或肺门淋巴 结 N2 转移至纵隔或气管隆突（位于 气管分叉 下方）淋巴结 N3 转移至原发瘤对侧淋巴结 M 转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移44分 期 T1N0M0 T2N0M0T1N1M0 T2N1M0T3N0M0
5、T3N1M0T1N2M0T2N2M0 T3N2M0T4N3M0 T4anyNM0any TanyNM145恶性胸膜间皮瘤的Brigham分期系统 胸膜间皮瘤可切除，无淋巴结转移 胸膜间皮瘤可切除，有淋巴结转移 胸膜间皮瘤不可切除，侵入胸壁、心脏、 横膈或腹膜腔，有或无淋巴结转移 远处转移46恶性胸膜间皮瘤Butchart分期系统分期 具体描述 胸膜间皮瘤位于左侧或右侧胸膜 腔，也可能累及同侧横膈 间皮瘤侵犯胸壁或纵隔 结构 （如食管、心脏、胸膜 等） 间皮瘤穿透横膈进入腹 膜腔或腹膜 胸壁的淋巴结也可能累 及 有远处转移证据47综 合 治 疗治 疗48MPM治疗模式 方法选 择 评 价手术胸膜
6、切除术单一手术、一般不能治愈胸膜腔外肺切除术死亡率、病残率高(EPP)姑息治疗化疗单药有效率低联合化疗姑息性治疗放疗局部直接治疗手术辅助治疗预防活检部位肿瘤细胞种植姑息性治疗综合治疗手术/放疗和/或化疗三模式联合最有效49外科治疗vMPM中约1015%可手术v肿物局限 外科手术切除术后5年生率 15%v手术方法 胸膜剥脱术、胸膜外肺切除术v术后生存 6.7 21个月v上皮型间皮瘤:手术+放疗+胸腔内化疗,中位 生存15个月。2年生存率 41%50放射治疗vMPM进展期 因肿块引起的症状v早期胸穿刺部位v胸部手术疤痕51MPM化疗v只接受支持治疗：中位生存期 67个月v单药化疗： 有效率 039
7、% 中位生存期 6.8个月 52治疗MPM的单药有效率超20%极少药 物 病人 缓解(%)阿霉素 66 11 表阿霉素 69 12 米托蒽琨 62 5 顺铂 59 14 卡铂 88 11 长春瑞宾 43 0 紫杉醇 35 9 环磷酰胺 16 053药物治疗药物 例数 RR% 中位生 存(月) 烷化剂 1563 抗代谢药 1663顺铂 2535卡铂 3141 Pemetrexed 64015 9.2037 4.711716 57.51314 7.1814 10.716.7 9.3EMPHACIS顺铂+支持 222 顺铂+Pem+支持 16845.5 13.354治疗MPM联合药物有效率联合方案
8、%表柔比星+5氮杂胞苷29 表柔比星+异环 24 表柔比星+顺铂 28 表柔比星+环磷酰胺+达卡巴嗪7 表柔比星+环磷酰胺+达卡巴嗪+长春新碱21 顺铂+吡柔比星 15 顺铂+丝裂霉素 31 顺铂+丝裂霉素+VP16 38 5FU+Alimta+顺铂 4155化疗治疗MPM的突破v 健择顺铂v Alimta顺铂 56健择+顺铂期试验(n21)项 目 结果PR 47.6%SD 42.9%PD 9.5% 中位缓解期（周） 25 平均生存期（周） 41 显著症状改善 57.1%57Alimta的作用机制独特的多靶点作用机制同时高效价的抑制三个叶酸依赖性酶胸苷酸合胸苷酸合 成酶成酶二氢叶酸还二氢叶酸还
9、 原酶原酶甘胺酰胺核甘胺酰胺核 苷酸转移酶苷酸转移酶585959TS: TS: thymidylatethymidylate synthasesynthase 胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶 DHFR: DHFR: dihydrofolatedihydrofolate reductasereductase，二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 GARFT: GARFT: glycinamideglycinamide ribonucleotideribonucleotide formylformyl transferasetransferase甘胺酰胺核苷酸转移酶甘胺酰胺核苷酸转移酶Alimta的作用机制59
10、Alimta与其他抗叶酸药物比较嘌呤合成嘧啶合成DNA, RNA 合成与 5- 氟/ 甲酰四氢叶酸相似 与雷替曲塞相似与甲氨喋呤相似与其他药物的不同之处DNA合成ALIMTA直接抑制嘧啶和嘌呤的合成。胸苷酸合成酶甘氨酰胺核糖核苷酸转酰基酶二氢叶酸还原酶ALIMTA 抑制ALIMTA 抑制ALIMTA 抑制ALIMTA 抑制ALIMTA 抑制ALIMTA 抑制ALIMTA 抑制60未补充治疗 补充治疗所有患者 例数 男/女 中位年龄(范围) KPS 708090-100 III/IV期肉瘤型 上皮型 混合型 不详21 20/1 68 (54-76)2 9 10 6/11 3 14 4 =43 3
11、3/10 63 (39-80)5 12 26 16/22 5 31 5 264 53/11 65 (39-80)7 21 36 22/33 8 45 9 2ALIMTA 单药 II期临床试验-患者情况Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)61未补充治疗补充治疗 所有患者患者例数PRSDORR (95% CI)MST (months)MTTP(months)1年生存率中位生存期(范围)21279.5%(1.2,30.4)8 334.2% 2.5 (1-20)4372616.3%(6.8,30.7) 134.854.2%6
12、(1-17)6493317.1%(6.625)10.74.747.8%结果Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)62生存曲线(mos.)Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)63肺功能改善Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)FEV1 % Predicted= 有效者 (n = 9)= 无反应者(n = 41)周期数目64CTC未补充治疗 N=21补充治疗 N=43所有 N=
13、64贫血 中性粒细胞下降 血小板下降 白细胞下降 中性减少性发热胃炎恶心 乏力G3 (%)G4 (%)G3 (%)G4 (%)G3(%)G4 (%)4 14 0 29 884 80 38 5 10 000 00 5 0 9 505 50 5 0 0 000 02 8 2 16 635 60 16 2 3 000 0血液学和非血液学毒性Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)65ALIMTA联合顺铂的III期临床试验-设计主要研究目标：生存期-80% power to detect hazard ratio of .67 in vitamin supplemented group-92% power to detect hazard ratio of .67 in combined groupFinal Analysis58 pts59 pts顺铂 75 mg/m2140 pts140 pts未补充叶酸和B12补充叶酸和B12每组接受治疗 的患者总数198 pts199 ptsPemetrexed 500 mg/m2 顺铂 75 mg/m2R A N D O M I Z EVogelzang et al. J Clin Oncol. 2003 Jul 15;21(14):2636-4466
