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1、韩淑英第六章 胆碱受体激动药cholinoceptor agonists andAcetylcholinesterase*2拟胆碱药拟胆碱药一、 胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）M M、N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 ：乙酰胆碱：乙酰胆碱 M M 胆碱受体激动药：胆碱受体激动药：毛果芸香碱毛果芸香碱 N N 胆碱受体激动药：胆碱受体激动药： 烟碱烟碱二、 胆碱酯酶抑制药（/抗胆碱酯酶药） 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药 如：如：新斯的明新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 如：如：有机磷酸酯类有机磷酸酯类重点： 掌握乙酰胆碱的M样作用及N样作用
2、 毛果芸香碱的药理作用和机制、临床应用 胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists) 是一类通过和胆碱受体结合并激动受体 ，发挥与递质ACh相似作用的药物。一、一、M M、N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) 来源1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：分子中的季铵基团和酯基是药物 作用的关键结构 在组织中易被胆碱酯酶破坏，水 溶液不稳定 不易透过血脑屏障乙酰胆碱作用 lM样作用q心脏抑制：q血管扩张q平滑肌：支气管、胃肠 道、膀胱、子宫等平滑 肌收缩q 瞳孔收缩睫状肌收缩q腺体：分泌lN样作用l (小、大剂量)q神经节
3、兴奋q骨骼肌兴奋q肾上腺髓质分泌肾 上腺素中枢作用： 中枢中存在胆碱能神经元拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而 M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘*8A：血管内皮完整B：血管内皮受损 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于 醋甲胆碱（乙酰甲胆碱）氨甲酰胆碱（卡巴胆碱 carbachol)与Ach相似，不易被AchE解，故作用较长。 醋甲胆碱主要用于口腔干燥症氨甲酰胆碱局部滴眼以治疗青光眼。生物碱类(M受体激动药)毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)药理作用作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。 1.对眼睛的作用：有三l（1）缩瞳l（2）降低眼内压 l（3）调节痉挛*
4、12(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。*13(2)降低眼内压巩膜虹膜角膜晶状体悬韧带睫状肌 Schelemm管睫状肌房水的产生与房水的产生与 青光眼青光眼开角型闭角型青光眼睫状肌上皮细胞产生小梁网前房角后房角小梁网睫状肌上皮细胞产生瞳孔静脉窦后房角前房角睫状前静脉*16(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度 增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。悬韧带松弛晶状体变凸*18调节痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视， 看近物清楚，远物模糊由睫状肌收缩所致2.对腺体作用可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。临
5、床应用1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透 性好。青光眼（绿水泛瞳仁）青光眼（绿水泛瞳仁）可分为急性和慢性，症状？重要致盲疾病 。闭角型青光眼（充血性青光眼） 开角型青光眼（单纯性青光眼） 治疗:药物治疗手术治疗。*21视野狭窄2.2.虹膜炎虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.3.口腔干燥口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的 口腔干燥。口腔干燥。4.4.解救阿托品中毒解救阿托品中毒*23 不良反应不良反应 1. 1. 眼科局部用药无明显不良反应。
6、眼科局部用药无明显不良反应。 2. 2. 剂量过大或口服给药时可出现剂量过大或口服给药时可出现M M受体过度兴受体过度兴 奋的症状。可用阿托品对抗。奋的症状。可用阿托品对抗。 3. 3. 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副 作用。作用。 4.暗适应困难：需在夜间开车或从事照明不好需在夜间开车或从事照明不好 的危险职业患者应慎用的危险职业患者应慎用毒蕈碱毒蕈碱*24小结小结1 1毛果芸香碱的作用机制：直接兴奋毛果芸香碱的作用机制：直接兴奋MRMR，产，产 生生M M样作用样作用 2 2毛果芸香碱对眼睛的作用：缩瞳、降低眼毛果芸香碱对眼睛的作用：缩瞳、降低
7、眼 压、调节痉挛。临床主治青光眼。与扩瞳压、调节痉挛。临床主治青光眼。与扩瞳 药交替用也可治疗虹膜睫状体炎。药交替用也可治疗虹膜睫状体炎。全身用药可抢救阿托品中毒。全身用药可抢救阿托品中毒。二、二、N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药烟碱烟碱(Nicotine,(Nicotine,尼古丁）尼古丁）烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)(tobacco)中的主要成分。中的主要成分。既可兴奋神经节上的N1受体，又可兴奋骨骼肌上的N2受体，作用广泛而复杂。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致 死量约为死量约为50mg ,50mg ,一支卷烟约含半
8、个致死量的烟碱一支卷烟约含半个致死量的烟碱 (2030mg)(2030mg)。老年痴呆人？。老年痴呆人？*26新期的明的作用机制，作用 特点，临床应用，毒扁豆 碱作用特点。 第 七 章 抗AChE药Anti-Acetylcholinesterase and Cholinesterase reacivators*27定义：能与AchE结合，使AchE活性 受到抑制，从而使Ach 堆积或增多， 产生拟胆碱作用。（）Ach 胆碱 + 乙酸AchE 新斯的明 使Ach*28胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE)乙酰胆碱酯酶乙酰
9、胆碱酯酶( (真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶acetylcholinesterase,AChE)acetylcholinesterase,AChE)ChE ChE假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 (pseudocholinesterase, (pseudocholinesterase, BChEBChE) )*29胆碱酯酯酶真性胆碱酯酶 胆碱能神经末梢突触间隙 神经元 红细胞 对Ach特异性高假性胆碱酯酶 神经胶质细胞 血浆，肝、肾、肠 对Ach特异性低 也可水解其他胆碱 酯类，如琥珀胆碱,先天性 缺少BchE的人 琥珀胆碱易中毒。*30 ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨
10、酸羟 基与ACh羰基碳结合。 ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙 酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。11.ppt乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 阴 离 子 部 位酯解部位组 氨 酸丝 氨 酸*32AchEAch-AchE 复合物胆碱乙酰化 AchE乙酸Ach*33易逆性抗AChE药：新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗AChE药：有机磷酸酯类*34一、常用易逆性抗AChE药 新斯的明（neostigmine 又名普鲁斯的明）与Ach结构相似作用特点：对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺 体、眼、心血管、支气管作用弱。*35action and effect1 N样作用：骨
11、骼肌强大兴奋作用N2最强：（-）chEAch+N2-R直接激动N2R 运动N释放Ach2 M样作用 胃肠和膀胱平滑肌收缩 较强 心血管心率 瞳孔，眼压，腺体、支气管弱*36*37lusel1 重症肌无力:自身免疫性疾病自身免疫性疾病l一般P.O，重者注射给药。2 术后腹气胀，尿潴留：（+）平滑肌l3 阵发性室上性心动过速：心率l4 非去极化型肌松药(筒箭毒碱)和阿托品 中毒*38 体内过程体内过程 为人工合成品。为人工合成品。 1. 1. 有季胺基团，中枢？对眼睛作用？口服吸有季胺基团，中枢？对眼睛作用？口服吸 收？收？ 2. 2. 口服剂量比皮下注射剂量大口服剂量比皮下注射剂量大1010倍以
12、上。静倍以上。静 脉注射有一定危险性。脉注射有一定危险性。 3. 3. 在体内部分被假性胆碱酯酶水解，部分以在体内部分被假性胆碱酯酶水解，部分以 原形肾排。原形肾排。*39给药途径：除严重和紧急情况需注射给药外，一般 多采用口服给药。注意注意: :仅为仅为对症对症治疗。治疗。过量过量 胆碱能危象（神经肌肉传导阻滞）胆碱能危象（神经肌肉传导阻滞）*40adverse reaction 1 M样症状：禁用：机械性肠梗阻，尿路梗阻，支气管哮喘。 2胆碱能危象胆碱能危象(cholinergic crisis)(cholinergic crisis)：重症肌无力的病：重症肌无力的病 人，短时间内反复给药
13、，剂量过大所致。人，短时间内反复给药，剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力 。可用可用阿托品阿托品解救解救 应注意鉴别用量不足或过量 加 依酚氯铵 *41l 依酚氯铵l特点：l 抗AchE弱，骨骼肌作用强、快、短l用于：l 诊断重症肌无力l 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量*42毒扁豆碱：（依色林）水溶液不稳定。脂溶性高（叔胺类） 口服，注射易吸收，透血脑 （CNS）,属中枢性 AchE抑制剂effect and use 类似毛果芸香碱,作用快、强、久，刺激性强 用于:青光眼, 用阿托品对眼调节麻痹的对抗加速眼恢复。 老年痴呆
14、 副作用：收睫状肌强痉挛头疼，眼痛*43治疗阿尔兹海默病的药物治疗阿尔兹海默病的药物他克林 （tacrine）l研究应用早，毒性大，表现为肝损害多奈哌齐l耐受性好，副反应少*44二、难逆性抗胆碱酯酶药 (1)农药：剧毒：甲拌磷（3911）、对硫磷（1605）、内硫磷 （1059）强毒：敌敌畏（DDVP）、低毒：马拉硫磷（4049）、乐果、敌百虫(2)神经毒剂：如沙林、塔朋和梭曼等 脂溶性高，易挥发，有大蒜臭味有机磷酸酯类 呼吸系统经口、消化道皮肤、粘膜Point多数有机磷为脂溶性吸收迅速可由完整皮肤吸收*46中毒机制 有机磷酸酯类P与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶，使
15、AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。胆碱酯酶的“老化”（aging）:磷酰化胆碱 酯酶的烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷氧基 磷酰化胆碱酯酶，这种现象称为“老化” *47【中毒症状】广泛而多样，分急性毒性和慢性毒性。 1急性毒性 轻度：M 中度：M+N 重度：M+N +中枢(先兴奋后抑制昏迷、呼吸中枢麻痹） 2.慢性中毒：神经衰弱和其他 *48M M样作用症状样作用症状虹膜括约肌、睫状肌兴奋，腺体分泌增加 ，平滑肌收缩加强l瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；l心动过缓，血压下降l支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难 ，严重者肺水肿l恶心，呕吐，腹痛，腹泻，大小便失禁*49M M N N样作用症状样作用症状激动N2受体l肌肉震颤，抽搐l严重者，肌无力甚至呼吸麻痹激动N1受体l引起交感神经节后纤维兴奋，可出 现血压升高*50M M N N中枢症状中枢症状l对中枢系统先兴奋后抑制l出现不安，震颤，谵妄，昏迷l血管运动中枢抑制，血压下降l呼吸中枢麻痹，致呼吸停止*511. 清除和避免再吸收毒物毒物 :清洗皮肤；洗 胃；导泻，输液。2.应用特效解毒药(阿托品、解磷定 ）（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的主要表现：一大二
