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1、第六章 细胞因子（Cytokine） 第一节 细胞因子的共同特点 第二节 细胞因子的分类 第三节 细胞因子的生物学活性 第四节 细胞因子受体 第五节 细胞因子与临床武汉大学免疫学系刘万红细胞因子的概念 细胞因子(Cytokine,CK)是由细胞分泌的具有生物 活性的小分子蛋白物质的统称。 细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞 所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子 ，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血 ，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。 细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。细胞因子的命名 有多种其他名称：单核因子、淋巴因子、集落刺激 因子等 单个核吞噬细胞产生的细胞
2、因子称为单核细胞（ monokine）； 由淋巴细胞产生的细胞因子称为淋巴因子（ lymphokine）； 可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子称 为集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）。第一节 细胞因子的共同特点 （1）多为小分子多肽（8-30kD）。 （2）在较低浓度即有生物活性。 （3）通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学 效应。（4）通常以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用*自分泌（autocrine）某种CK的靶细胞也是其产生细胞，则该CK对靶细胞表现出 的生物学作用称为自分泌。* 旁分泌（paracrine）某种CK的产生细胞和靶细胞
3、并非同一细胞，且二者邻近， 则该CK对靶细胞表现出的生物学作用称为旁分泌。* 内分泌（endocrine）少数CK如TGF、IL 1和MCSF在高剂量时也作用于远处 的靶细胞，表现为内分泌效应。 （5）具有多效性、重叠性、拮抗性或协同 性。 一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生 一种或几种相同的细胞因子；一种细胞因子可对多种靶细 胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应，称多效性。 几种不同的细胞因子也可同一种靶细胞发生作用，产生相 同或相似的生物学效应，称重叠性。 一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某些生物学作用 ，表现为拮抗效应；可以增强另一细胞因子的某些生物学 作用表现为协同
4、效应。一、按产生CK的细胞类型分类*单核因子: 单核巨噬细胞产生 (IL-6,TNF-) *淋巴因子: 淋巴细胞产生 (IL-2,IFN-) *集落刺激因子(CSF): 刺激骨髓干细胞or祖细胞分化成熟的CK第二节 细胞因子的分类二、按CK的功能分类*白细胞介素（interleukin, IL）*干扰素（interferon, IFN）家族*肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF ）超家族*集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）*生长因子（growth factor, GF）*趋化因子（chemokine）家族1、白细胞介素是一
5、组由多种细胞产生的 、主要介导白细胞或其 他细胞间相互作用、发挥免疫调节功能的细胞因子 （IL-1IL-35）。* IL-1 主要由活化的单核/巨噬细胞产生。能促进免疫应答、参与炎症反应、促进伤口愈合和刺激造血功能。* IL-2 主要由CD4+和CD8+T细胞产生。是参与免疫应答的重要CK，促进Th细胞增殖并产生CK，促进B细胞增殖 及产生抗体，激活单核巨噬细胞，参与抗肿瘤效应和移植排斥反应。增强NK细胞杀伤活性并产生CK，诱导LAK细胞的形成。（LAK:lymphokine activated killer cells 淋巴 细胞激活的杀伤细胞）* IL-3: 又称多克隆集落刺激因子，能促进
6、多谱系造血干细胞的增生、分化、成熟并形成集落。 产生的细胞包括Th1、Th2、活化的NK细胞等。 * IL-4： 主要由CD4+T细胞产生。是B细胞生长、分化因子，促进B细胞表达MHC-类抗原，促进B细胞分泌IgE和IgG1。 * IL-5: 主要由活化的Th2细胞和活化的肥大细胞 产生。能刺激嗜酸性粒细胞生长、分化，参与体液免疫应答。 * IL-6: 主要由单核巨噬细胞及Th2细胞产生。能 促进B细胞增殖、分化和分泌抗体，具有抗瘤效应，能直接或间接增强NK细胞CTL细胞的杀瘤活性。 * IL-8： 由单核巨噬细胞产生，属趋化性细胞因子（CXC型）。对中性粒细胞有很强的趋化 性，并使之激活。*
7、 IL-10：主要由Th2细胞产生。能抑制巨噬细胞的抗原提呈，抑制Th1细胞的活性，促进B细 胞分化产生抗体。* IL-12：由p35及p40两条多肽链组成，p35由T细胞、B细胞、NK细胞、及单核细胞产生； p40主要由活化的单核细胞及B细胞产生。可促进 CD4+ Th0细胞分化为Th1细胞，是最强的NK细 胞激活因子。* IL-13：由活化的T细胞产生。与IL-4有共同的信号传导途径。2、干扰素指宿主细胞受干扰素诱生剂（如：病毒、聚集胞苷酸和丝裂原）作用后合成的一组糖蛋白，具有抗肿瘤、抗病毒及免疫调节作用。 根据来源和理化性分为、三类。IFN-/（I型IFN）主要由白细胞、成纤维细胞和病毒
8、感染细胞产生；可增强NK细胞裂解靶细胞的功能，刺激感染细胞表达MHC-I类分子，从而增强CTL作用。IFN-（II型IFN）主要由活化T细胞、NK细胞产生；可刺激抗原提呈细胞表达MHC-I类分子，促进CD4+细胞的活化；促进CTL成熟。3、肿瘤坏死因子指一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。TNF超家族 目前有19个成员。根据其结构和来源不同，分为两类：* TNF- 主要由激活的单核-巨噬细胞产生。参与炎症、免疫应答、抗肿瘤、参与内毒素性休克等病理过程，引起恶病质等。* TNF- 又称淋巴毒素（lymphotoxin, LT），主要由激活的淋巴细胞产生。其生物学作用与TNF-极为相似，最大不同在于L
9、T在局部发挥作用。4、集落刺激因子指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖、分化，并能在半固体培养基中形成集落的因子。其成员为：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）单核-巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）红细胞生成素（EPO）干细胞生长因子（SCF）血小板生成素（TPO） IL-3可作用于多种早期造血祖细胞，因此也具有集落刺 激因子的功能。5、生长因子具有刺激细胞生长作用的细胞因子。包括：转化生长因子-（TGF-） 表皮生长因子（EGF）血管内皮细胞生长因子（VEGF）成纤维细胞生长因子（FGF）神经生长因子（NGF）血小板衍生的生长
10、因子（PDGF）6、趋化因子主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等血细胞的趋化、激活作用。根据其氨基端含1个或2个半胱氨酸（Cys）以及排列方式，可分为4个家族：（1） C （ ）亚家族：以淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）为代表 ， 对淋巴细胞有趋化作用。 （2） C-C （）亚家族：以MCP-1（monocyte chemotactic protein-1）为代表，可趋化单核细胞； （3） C-X-C （）亚家族：以IL-8为代 表，对中性粒细胞有强大趋化和激活作用；（4）CX3C家族：
11、比如Fractalkine对单核细胞和T 淋巴细胞有趋化作用。其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。 一、调节固有免疫应答，参与抗肿瘤和抗感染 。二、调节适应性免疫应答，即调节T、B活化、 增殖和分化，介导细胞免疫和体液免疫。 三、刺激造血，即刺激造血细胞增殖和分化。* 干细胞因子（SCF）刺激造血干细胞增殖分化； * GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒细胞、单核细胞增殖；* EPO刺激红细胞增殖；* TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。 第三节 细胞因子的生物学活性四、促进创伤的修复，调节炎症反应。五、促进或诱导凋亡，直接杀伤靶细胞。 IL -2可诱导抗原活化的T淋巴细胞凋亡，T
12、NF可 诱导肿瘤细胞凋亡。细胞因子的网络特性 细胞因子间可相互诱生 IL-1能诱生IFN、IL-1 、IL-2、IL-4等，IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等。 细胞因子可调节细胞因子受体的表达 IL-1、 IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达；IL-1能降 低TNF受体的密度。 细胞因子生物活性之间的相互影响 B细胞和T细 胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同 作用或彼此调节。第四节 细胞因子受体 从细胞因子结合其受体开始，到某些基因 转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间 的相互作用，这样的作用过程称为细胞因 子的信号转导。 细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区 、跨膜区和
13、胞浆区组成。 细胞因子受体的分类 免疫球蛋白基因超家族（Ig superfamily，IgSF） 受体 受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白 样结构域。 I型细胞因子受体家族 其胞膜外区有两个不连续的 半胱氨酸残基和WSXWS基序。 II型细胞因子受体家族 其胞膜外区有四个不连续 的半胱氨酸残基。 肿瘤坏死因子受体超家族 有20多个成员，其胞膜外 区有富含半胱氨酸的基序。 趋化因子受体家族 G蛋白偶联受体，由7个疏水性 的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GTP结 合蛋白而发挥生物学效应。 多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位 I型 细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位受体， 其中一种亚
14、单位是细胞因子结合亚单位，另一为 细胞信号传递亚单位。多种I型细胞因子受体有共 用的相同的信号传递亚单位。 可溶性细胞因子受体 检测可有助于某些疾病的 诊断 细胞因子受体拮抗剂 如IL-1受体拮抗剂（IL- 1R）第五节 细胞因子与临床一、细胞因子与疾病* 感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫， 也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。如：IL-1、6、8和TNF-具有趋化、激活白细胞，引 起机体发热的作用* 细胞因子对肿瘤的作用有双重性，既能杀伤肿瘤， 也能促进肿瘤生长。如：IL-6与多发性骨髓瘤、何杰金淋巴瘤、慢性淋巴 性白血病、急性髓样白血病的发病有关。* 细胞因子与超敏反应 如
15、： IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcRII 的表达；PAF参与型超敏反应。*某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达 MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递 呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损 害如：IFN-；另外，类风湿关节炎滑液中IL-1 、8明显升高；系统性红斑狼疮、硬皮病患者血清 中IL-1、2、6明显增加。* 细胞因子与移植排斥反应 如：在急性移植排斥反应中，血清中IL-1、 2、6、TNF-水平升高，移植物局部升高更明显 。* 细胞因子与其他疾病 如：IL-3、CSF产生异常与造血功能异常的 疾病有关。TNF可诱发急性肝坏死、恶液质。二、细胞因子与疾病的治疗及预防
16、*细胞因子的补充/添加疗法：外源性CK注射、 CK基因疗法联合应用，诱导内源性CK的产生。*细胞因子的阻断/拮抗疗法：用抗细胞因子抗体中和，阻断CK与CK受体的结合*预防 如：CSFWBC（白细胞计数）；EPORBC（红细胞计数）细胞因子补充和添加疗法 IFN：IFN-2主要用于治疗病毒性感染和肿 瘤。对病毒性肝炎，疱疹性角膜炎，带状 疱疹，慢性宫颈炎等有较好疗效。 IL-2：目前多将IL-2与LAK/TIL合用治疗实 体肿瘤，对肾细胞瘤，黑色素瘤，非何杰 金淋巴瘤，结肠直肠癌有较显著的疗效。 TNF：局部应用，全身应用副作用严重。 CSF：用于各种粒细胞低下患者，如化疗后 的辅助治疗。细胞因子临床应用存在下列问题 体内效果远不如在体外理想 体内应用毒性反应相当严重
