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1、关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 各位领导、各位专家、各位同仁：大家好 ！我是来自四川科伦实业集团有限 公司的梁隆，科伦集团是一家集科 研、生产、营销为一体的制药集团 。我们的产品横跨化学原料药、片 剂、胶囊、颗粒、合剂、水针剂、 粉针剂（包括无菌分装和冻干粉） 和大容量注射剂等，其中主打产品 为大容量注射剂，也就是大家常说 的大输液。下面由我向各位汇报科 伦集团在研发和生产化学药品注射 剂过程中应用药用辅料的一丝体会 。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 一、药物制剂辅料的定义任何一种原料药要提供给临床使用， 必须制成各种不同剂型的药物制剂，而制剂 的制备除原料
2、药（即主药）外，还必须加入 一些有助于制剂成型、稳定、增溶、助溶、 缓释、控释等不同功能和作用的各种辅料， 这些用于制造和/或调配药物制剂的各种必须 品（Necessities），称为药物制剂辅料（ Pharmaceutical Preparation Necessities ）。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料 1、供注射剂使用药用辅料的 特点供注射剂使用的药用辅料 应该具有：在应用的有效浓度内， 对人体安全无毒、水溶性好、理化 性质稳定、与主药无配伍禁忌并对 主药有一定的辅助功能等五个方面 的特性。2、注射剂辅料的分类 ）、根据功能和作用分类：
3、 可分为增溶剂、助溶剂、抗氧剂、 抗光解剂、值调节剂、乳化剂 、抑菌防腐剂、局部止痛剂和络合 剂等。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料 2、注射剂辅料的分类）、根据注射剂的类型分类：可分为小 水针用辅料，如非水溶剂（乙醇、丙二醇 、植物油）等；粉针用辅料，如填充剂（ 甘露醇、乳糖）等；大容量注射剂用辅料 ，如等渗调节剂（氯化钠、葡萄糖）。 ）、根据药品类型分类：可分为中药注 射剂用辅料（如吸附澄清剂和大孔吸附树 脂等）和化学药品注射剂用辅料。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用
4、现状对罗明生老师编写的药剂辅料大全 中用于注射剂的辅料进行统计，发现可 用于制备注射剂的辅料约有余种。目 前实际常用的品种低于这个数目。现根据 注射剂的类型分述如下： ）大容量注射剂药用辅料：主要分为溶 剂（注射用水和非水溶剂）、增溶剂、助 溶剂、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂 、乳化剂、吸附剂、络合剂等。 关于企业在研发和生产注射剂中应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用现状注射用水：大容量注射剂必用的辅料， 中国药典、英、美、法、德、日等各国药典 都有收载。我们在制备和使用注射用水过程 中发现，最大的问题是热源问题。特别是用 地下水制备注射用水时
5、，随着季节的变更， 水质变化很大，夏季时情况突出，比较容易 出现热源问题，须引起大家高度警惕。非水溶剂：生产脂肪乳注射液时常用大 豆油（Intralipid 瑞典）、红花油（ Lyposyn 美国）、芝麻油（Fatgen 日本）、 棉子油（Lipomul美国）、鱼油（SMOF 德国 ）等作为油相溶剂。国内一般只用大豆油。 科伦公司生产脂肪乳注射液时就是采用国产 大豆油。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用现状增溶剂：通过降低液体表面的张力作用，使有 效成分在溶酶中的溶解度得以增大的过程，称之为 增溶。增溶剂属于表面活性剂
6、，具有降低液体表面 张力的作用。阳离子型和阴离子型增溶剂因为毒性 较大，不用于注射剂中；非离子型的增溶剂如吐温 、吐温等较常使用，科伦公司生产莪术油 葡萄糖注射液时也和国内其他制药企业一样，使用 吐温作为增溶剂和乳化剂。近年来，逐渐使用 泊洛沙姆作为增溶剂。吐温类增溶剂的毒性小，用 量一般为.%。的吐温有轻微的溶血作 用。因此，在临床静脉注射使用时应慎重。现在新 开发的大容量注射液中已不允许加入吐温80作增溶 剂。泊洛沙姆作为药用辅料已经被中国药典和国外 药典收载，中国药典标准的泊洛沙姆仅用于口服给 药；在国外，泊洛沙姆6可用于注射剂。例如： 脂肪乳注射剂的处方中就用了泊洛沙姆6。存在 的问题
7、：国内增溶剂可供选择品种单一，且泊洛沙 姆还缺乏供注射用辅料标准。 关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用现状助溶剂：是能增加有效成分溶解度的物质。助溶 剂可分为两类，一类是有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠 、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类是酰胺与胺 类，如乌拉坦、尿素、芥酰胺、葡萄糖、葡甲胺等。 助溶剂对有效成分的助溶机理十分复杂。在大多数情 况下，助溶剂与有效成分发生络合反应，生成易溶于 水的复盐式络合物，使溶解度增大。助溶剂大多具有 一定的毒性及副作用，且又有一定的生理活性，选用 时要充分考虑各方面的影响。实际应用时经
8、常联合使 用两种助溶剂，效果更好。目前，在大容量注射剂生 产中经常使用的助溶剂是葡甲胺，有机酸、氨基酸和 维生素类，如苹果酸、蛋氨酸、甘氨酸、精氨酸、烟 酰胺和维生素等。例如：阿奇霉素氯化钠注射液 使用苹果酸作为助溶剂；穿琥宁氯化钠注射液用碳酸 氢钠作为助溶剂；阿昔洛韦氯化钠注射液中就使用了 烟酰胺、苯丙氨酸和维生素作为助溶剂。存在的 问题是：有些助溶剂国内无供注射用的辅料标准。如 苹果酸等。 关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用现状等渗调节剂：常用的有氯化钠、葡萄糖、果糖、甘 油（用于脂肪乳中）、山梨醇（多用于氨基酸注
9、射液中 ）、木糖醇（用于脂肪乳中）等，也有用氯化镁、磷酸 盐、枸橼酸钠和甘露醇等作为等渗调节剂的。鉴于山梨 醇和甘露醇等自身的生理活性问题，国家食品药品监督 管理局药品审评中心已经发出通知，建议禁止在大容量 注射剂中使用山梨醇和甘露醇等作为等渗调节剂。目前 已有单位申请专利，将葡萄糖和果糖组成的混合糖作为 等渗调节剂，但不知对此持何种意见。pH值调节剂：常用的有盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸 、醋酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠 、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。例如：诺氟沙星氯化钠 注射液：用柠檬酸钠；阿奇霉素氯化钠注射液：用精氨 酸；穿琥宁氯化钠注射液：用柠檬酸钠；盐酸奈福泮氯 化钠注射液
10、、盐酸奈福泮葡萄糖注射液：用磷酸二氢钠 等。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用现状抗氧剂：常用的有半胱氨酸盐酸盐、亚 硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽 、硫代硫酸钠、硫脲、巯基乙酸、焦亚硫酸钠、 焦亚硫酸钾、维生素E等。例如：复方氨基酸（ ）注射液、维生素葡萄糖注射液、维生 素氯化钠注射液：用盐酸半胱氨酸和焦亚硫酸 钠；复方氨基酸注射液（）、（ ）、（）、（）、（ ）：用亚硫酸氢钠；诺氟沙星葡萄糖注射 液：用亚硫酸氢钠和蛋氨酸；盐酸多巴酚丁胺葡 萄糖注射液：用盐酸半胱氨酸；氟罗沙星葡萄糖 注射液：用乙酰半胱氨
11、酸；穿琥宁氯化钠注 射液：用甘氨酸等。脂肪乳注射液中采用油酸作 为膜稳定剂。存在的问题是：其中有些抗氧剂在 我国都没有供注射用的辅料标准，如没食子酸丙 酯、谷胱甘肽等。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用现状乳化剂：国外在生产大容量的脂肪乳注射剂 中常用的乳化剂有卵磷脂（Intralipid 瑞典） 、豆磷脂（Lipofundin 德国）、泊洛沙姆 （SR695美国）、胆固醇（Lipovenos 德国）、 甘油单油酸酯（SR695 美国）等。国内一般只用 卵磷脂。存在的问题是：国内卵磷脂只有卫生部 部颁附发标准（附于脂肪
12、乳注射液后），且仅有 一家拥有生产批文（黑龙江鑫威格药业有限公司 ），还不能满足大批量生产。因此，目前国内生 产脂肪乳注射剂的企业全部依赖进口卵磷脂。科 伦公司生产脂肪乳注射液就是采用德国生产的蛋 黄卵磷脂作为乳化剂。 关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用现状吸附剂：常用的吸附剂就是针用活性炭。络合剂：常用的络合剂有乙二胺四乙酸二 钠和乙二胺四乙酸钙二钠盐。由于前者可以络 合血液中的钙离子，国家食品药品监督管理局 药品审评中心建议慎用乙二胺四乙酸二钠，乙 二胺四乙酸钙二钠盐可以安全使用。国内实际 情况是多数输液品种中均加
13、有乙二胺四乙酸二 钠作为金属离子络合剂。例如：维生素葡萄 糖注射液、维生素氯化钠注射液、碳酸氢钠 注射液、盐酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液等等。 存在的问题是：国内目前没有供注射用的乙二 胺四乙酸钙二钠盐的辅料标准。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用现状）小水针剂药用辅料：主要分为溶剂（ 注射用水和非水溶剂）、增溶剂、助溶剂 、pH值调节剂、抗氧剂、乳化剂、吸附剂 、络合剂、抑菌防腐剂、局部止痛剂等。 小水针的药用辅料和大容量注射剂的药用 辅料基本相同，所不同的是小水针中可以 应用较多的非水溶剂，抑菌防腐剂和局部 止痛剂等，
14、不需用等渗调节剂。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用现状非水溶剂非水溶剂的种类可分为： （1）醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、1,3 -丁二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、 聚乙二醇400、聚乙二醇1600、苯甲醇等 。这类溶剂大都能与水混合。 （2）二氧戊环类 如甲醛缩甘油、4-羟 甲基-1,3-二氧戊环、5-羟基-1,3-二氧戊 环、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇等 ，能与水、乙醇、酯类等混合。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用
15、现状（3）醚类 如四氢糠醇聚乙二醇醚、二 乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙 醇、甘油。 （4）酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、正-（-羟乙基）乳酰胺、N,N- 二乙基乳酰胺、N,N-二乙基-2-吡啶酰胺 等，能与水混合，易溶于乙醇中。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用现 状 （5）亚砜类 能与水、乙醇混合。 （6）酯类 如三醋酸甘油酯、醋酸乙酯 、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙 酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异 丙酯、植物油类（常用的植物油有棉子 油、花生油、麻油、玉米油、豆油等， 蓖麻油和橄榄油也有应
16、用。）等，能溶 于脂肪油。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 二、用于生产注射剂的药用辅料3、化学药品注射剂药用辅料的应用现 状非水溶剂的应用：上述非水溶剂中以醇类及酯类实际 应用较多，表3-1列出了应用醇类的一 些品种 ，表3-2列出了部分用植物油 作溶剂的注射液品种 。关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会 表3-1 某些含醇类的注射剂品种药品（中文名）药品（英文名）溶剂组 成劳拉西泮Lorazepam80%丙二醇20%聚乙二醇 戊巴比妥钠Pentobarbital Sod40%丙二醇10%乙醇 苯巴比妥钠Phenobarbital Sod67.8%丙二醇10%乙醇 苯妥英钠Phenytoin Sod40%丙二醇10%乙醇 地高辛Digoxin40%丙二醇10%乙醇 茶苯海明Dimenhydrinate50%丙二醇利舍平Reserpine50%聚乙二醇10%二甲基乙酰胺地西泮Diazep
