性激素概述及替代治疗策略

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1、性激素及替代治疗策略性激素及替代治疗策略 解放军总医院内分泌科 杨国庆性激素合成途径性激素合成途径胆固醇孕 酮孕烯醇酮17OH孕烯醇酮17-OH孕酮雄烯二酮DHEA雄烯二酮睾 酮双氢睾酮雌酮雌二醇性激素替代治疗性激素替代治疗n n雄激素替代治疗雄激素替代治疗来源来源生理和药理作用生理和药理作用种类种类替代治疗的目的替代治疗的目的替代治疗的原则替代治疗的原则治疗方法治疗方法替代治疗的安全性替代治疗的安全性n n雌激素替代治疗雌激素替代治疗来源来源生理和药理作用生理和药理作用种类种类替代治疗的目的替代治疗的目的替代治疗的原则替代治疗的原则治疗方法治疗方法替代治疗的安全性替代治疗的安全性雄雄 激激

2、素素 n n来源来源睾丸睾丸肾上腺皮质肾上腺皮质n n主要雄激素主要雄激素睾酮（睾丸）睾酮（睾丸）雄烯二酮DHTDHEA、DHEAS 30%白蛋白结结合睾酮酮2%68%性激素结结合蛋 白游离睾酮酮睾丸雄激素合成途径睾丸雄激素合成途径n nT T 可以在外周转可以在外周转 化成化成雄烯二酮nT和雄烯二酮在 芳香化酶的作用 下在外周转化为 雌二醇和雌酮n雄烯二酮是男性 雌激素的主要来 源6毫克/天3毫克/天雄激素的生理作用雄激素的生理作用n n对生殖系统的作用对生殖系统的作用 促进胎儿性分化促进胎儿性分化 诱导中枢神经系统诱导中枢神经系统- -下下 丘脑的性分化丘脑的性分化 对生精过程的作用：对生

3、精过程的作用：促进精子生成促进精子生成 加强支加强支 持细胞对持细胞对FSHFSH反应反应 男性第二性征的发育男性第二性征的发育男性性功能和性行为男性性功能和性行为n n对代谢的作用对代谢的作用促进蛋白质合成，抑制分解促进蛋白质合成，抑制分解轻度水、钠潴留作用轻度水、钠潴留作用刺激骨髓的造血功能刺激骨髓的造血功能既加速身体的直线生长速度，也加速骨骺既加速身体的直线生长速度，也加速骨骺 生长中心的成熟和融合生长中心的成熟和融合对垂体的负反馈作用对垂体的负反馈作用雄激素的生理作用雄激素的生理作用雄激素替代治疗指征雄激素替代治疗指征指征：血浆睾酮水平减低，即睾丸功能减退（指征：血浆睾酮水平减低，即睾

4、丸功能减退（ hypogonadismhypogonadism） 睾酮水平减低的界限值睾酮水平减低的界限值Total Testosterone (TT):11nmol/LTotal Testosterone (TT):11nmol/LFree Testosterone(FT):0.25nmol/LFree Testosterone(FT):0.25nmol/LBioavailable Testosterone(BioT):5nmol/LBioavailable Testosterone(BioT):5nmol/LJ Clin Endocr Metab 1999, 84: 3666. J Cli

5、n Endocr Metab 1999, 84: 3666.雄激素替代治疗适应症雄激素替代治疗适应症n n原发性睾丸功能减退症原发性睾丸功能减退症先天性曲细精管发育不全先天性曲细精管发育不全 （KlinefelterKlinefelter）综合征）综合征 特纳（特纳（TurnerTurner）综合征）综合征 4646，XYXY型单纯性性腺发育不全型单纯性性腺发育不全 先天性无睾症先天性无睾症 唯塞托利细胞综合征（唯塞托利细胞综合征（Sertoli-cell-only syndromeSertoli-cell-only syndrome）n n继发性睾丸功能减退继发性睾丸功能减退 柯曼（柯曼（K

6、allmannKallmann）综合征）综合征 垂体瘤垂体瘤下丘脑区肿瘤下丘脑区肿瘤雄激素替代治疗的目的是雄激素替代治疗的目的是诱发、促诱发、促进和维持男性第二性征和性功能进和维持男性第二性征和性功能“ “睾酮替代治疗的主要目标是睾酮替代治疗的主要目标是尽可能地使尽可能地使血浆睾酮水平恢复至生理浓度血浆睾酮水平恢复至生理浓度（WHOWHO，19901990）” ” 睾酮替代治疗睾酮替代治疗Butenandt Butenandt A.(1931): A.(1931): 首先从尿中分离出首先从尿中分离出 睾酮睾酮 Dauid Dauid K, K, et et al(1935):al(1935):

7、首次从牛睾丸分离首次从牛睾丸分离 出睾酮结晶出睾酮结晶 Butenandt Butenandt A A & & Hanish Hanish G(1935):G(1935):化学合成化学合成 睾酮睾酮 Hamilton Hamilton JB(1937):JB(1937):应用睾酮治疗性器官应用睾酮治疗性器官 发育不良发育不良口服睾酮制剂口服睾酮制剂17 17 甲基睾酮和氟氢甲基睾酮，但甲基睾酮和氟氢甲基睾酮，但17 17 - - 烷化基团同样会引起严重肝毒性，已禁用。烷化基团同样会引起严重肝毒性，已禁用。十一酸睾酮（口服剂）十一酸睾酮（口服剂）餐后服促进吸收；由肠淋巴系统吸收餐后服促进吸收；由

8、肠淋巴系统吸收口服后达峰时间口服后达峰时间1-8 1-8 h h（个体差异），平均（个体差异），平均4h4h； 峰浓度峰浓度17-96nmol/L17-96nmol/L；约；约10h10h恢复服药前水平。恢复服药前水平。剂量：剂量：120-240mg/d120-240mg/d，维持量，维持量40-120mg/d40-120mg/d，分次，分次 餐后服。餐后服。睾酮酯类（肌注制剂）睾酮酯类（肌注制剂）非脂化睾酮非脂化睾酮t t1/21/2只有只有10min10min，需，需10-20min10-20min注射注射1 1次次酯化睾酮酯化睾酮t t1/21/2延长，延长的程度与脂酸侧链的类型有关。延

9、长，延长的程度与脂酸侧链的类型有关。常用的睾酮酯类有十一酸、庚酸和环戊丙酸常用的睾酮酯类有十一酸、庚酸和环戊丙酸睾酮酯类的最大缺点是血睾酮超生理浓度（睾酮酯类的最大缺点是血睾酮超生理浓度（40-80nmol/L40-80nmol/L ），而在第），而在第2 2次注射前又过低。次注射前又过低。推荐治疗方案：推荐治疗方案：100-200mg100-200mg，每，每2 2周注射一次。周注射一次。睾酮酯混合制剂：丙睾睾酮酯混合制剂：丙睾庚酸庚酸T T （1 1）加入丙睾使注射第）加入丙睾使注射第1 1天血药浓度提高天血药浓度提高（2 2）庚睾维持注射后未期的血药浓度）庚睾维持注射后未期的血药浓度外外

10、 用用 制制 剂剂l l阴囊睾酮贴剂阴囊睾酮贴剂（TestodermTestoderm） 规格：规格：10mg(40cm10mg(40cm2 2) )或或15mg(60cm15mg(60cm2 2) )释放量：释放量：4mg/d4mg/d或或6mg/d6mg/d， 达峰时间：达峰时间：2-4h2-4h用法：早晨剃毛后贴在阴囊皮肤上，用法：早晨剃毛后贴在阴囊皮肤上，1/d1/dl l非阴囊睾酮贴剂（非阴囊睾酮贴剂（AndrodermAndroderm）l l规格：规格：6.1mg(18.5cm2)6.1mg(18.5cm2)或或12.2mg(37cm2)12.2mg(37cm2)l l释放量：释

11、放量： 2.5mg/d2.5mg/d或或 5mg/d5mg/d， l l用法：睡前贴于躯干或四肢皮肤用法：睡前贴于躯干或四肢皮肤l l睾酮者喱（睾酮者喱（AndroGelAndroGel）组成组成：水酒精性者喱，含：水酒精性者喱，含T1%T1%（10mg/g10mg/g）用法用法：涂布于皮肤（：涂布于皮肤（1 1处或多处）每天处或多处）每天1 1次。次。长效注射制剂长效注射制剂n n皮下睾酮植入丸皮下睾酮植入丸规格：规格：100mg100mg 200mg200mg n n于下腹部两侧或臀部局麻小切口，皮下隧道于下腹部两侧或臀部局麻小切口，皮下隧道5-10cm5-10cm，充填器植入，充填器植入

12、 600-1200mg,600-1200mg,维持维持4-64-6月。吸收率：月。吸收率：1.3mg/d/100mg1.3mg/d/100mg优点：有效时间长而稳定优点：有效时间长而稳定 缺点：创伤性缺点：创伤性 n n睾酮微囊睾酮微囊 v睾酮微囊315mg溶于2.5ml葡萄聚糖中，注射器包装v深部肌肉注射，每天释放睾酮3mg替代治疗的安全性问题替代治疗的安全性问题n n目前所用的睾酮制剂目前所用的睾酮制剂 无明显的肝毒性无明显的肝毒性n n心血管事件：心血管事件：60%60%的研究结论是有益，的研究结论是有益，37%37%无关，无关，3%3%是危险是危险 因素，总评价：睾酮水平降低是危险因素

13、因素，总评价：睾酮水平降低是危险因素n n前列腺：和治疗前比较，前列腺增大，但仍在正常大小范前列腺：和治疗前比较，前列腺增大，但仍在正常大小范 围，不影响排尿，没有诱发前列腺癌的证据围，不影响排尿，没有诱发前列腺癌的证据n n起始治疗可能发生乳腺增生起始治疗可能发生乳腺增生n n阴茎异常勃起、唑疮、睡眠呼吸暂停（剂量依赖的）阴茎异常勃起、唑疮、睡眠呼吸暂停（剂量依赖的）n n血脂谱没有恶化，有血脂谱没有恶化，有TchTch和和LDLLDL降低的报告降低的报告n n末梢血红细胞计数和血色素轻度增高末梢血红细胞计数和血色素轻度增高替代治疗的安全性问题替代治疗的安全性问题n n禁忌症禁忌症：已知的前

14、列腺癌患者已知的前列腺癌患者良性前列腺增生伴排尿困难的患者良性前列腺增生伴排尿困难的患者睡眠呼吸暂停综合征患者睡眠呼吸暂停综合征患者红细胞增多症患者红细胞增多症患者 雌雌 激激 素素 n n来源来源卵巢卵巢肾上腺肾上腺在脂肪、肝脏等外周组织的转换在脂肪、肝脏等外周组织的转换妊娠时的胎盘妊娠时的胎盘卵巢雌激素合成途径n n育龄妇女：雌二醇和雌酮育龄妇女：雌二醇和雌酮n n绝经后妇女绝经后妇女: :雌酮雌酮n nE2E2约约40%40%与与SHBGSHBG结合，结合，58%58%与与AlbAlb结合，游离部分仅占结合，游离部分仅占1%1%3%3%。雌激素的生理功能雌激素的生理功能排卵：调节卵母细胞

15、的成熟，协同排卵：调节卵母细胞的成熟，协同FSHFSH促进卵泡发育，促进卵泡发育，诱导排卵前诱导排卵前LHLH峰的出现，促进排卵峰的出现，促进排卵输卵管：促进上皮细胞增生及平滑肌的发育及收缩输卵管：促进上皮细胞增生及平滑肌的发育及收缩 子宫：促进子宫发育，子宫内膜增生，增强子宫肌的子宫：促进子宫发育，子宫内膜增生，增强子宫肌的兴奋性，提高子宫肌对催产素的敏感性兴奋性，提高子宫肌对催产素的敏感性阴道：使粘膜上皮细胞增生，维持局部内环境的稳定阴道：使粘膜上皮细胞增生，维持局部内环境的稳定外阴：促使大、小阴唇色素沉着及脂肪沉积外阴：促使大、小阴唇色素沉着及脂肪沉积 对生殖器官的作用对生殖器官的作用雌

16、激素的生理作用雌激素的生理作用n n使乳腺腺管增生，乳头、乳晕着色使乳腺腺管增生，乳头、乳晕着色 n n大量雌激素可抑制乳汁分泌大量雌激素可抑制乳汁分泌n n促进第二性征的发育促进第二性征的发育（体型、脂肪和毛发分布、音调、骨盆）（体型、脂肪和毛发分布、音调、骨盆）n n对下丘脑有正负双重反馈调节作用对下丘脑有正负双重反馈调节作用 n n代谢：促进水钠潴留，代谢：促进水钠潴留，HDLHDL合成，蛋白合成合成，蛋白合成 n n骨骼：促进儿童的长骨生长，加速骨骺闭合骨骼：促进儿童的长骨生长，加速骨骺闭合保持骨量保持骨量n n心血管改善血脂、抑制动脉硬化心血管改善血脂、抑制动脉硬化. . 扩张血管扩