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1、保胎药的临床应用张建平张建平 中山大学附属第二医院中山大学附属第二医院 e-maile-mail： http:/jianping zhang http:/jianping zhang n流产和早产是妊娠期最常见的两大并发症各种类型的药物进行保胎治疗 n流产和早产的界定在国际上还没有统一国内以28孕周，有些国家以20孕周为界n早期妊娠的保胎药主要：支持黄体功能的激素、维生素、止血药、抗凝剂、皮质激素、静脉注射用免疫球蛋白及解痉药等n中晚期妊娠的保胎药主要：宫缩抑制剂早期妊娠的保胎药 激素 维生素 止血药 抗凝剂 皮质激素 静脉注射用免疫球蛋白 解痉药等绒毛膜促性腺激素（HCG）u作用：促进及支持
2、黄体功能/含负电荷，覆盖在滋 养细胞表面，防止母体免疫细胞的攻击（安小巧 ，2006）uHCG制剂：适用于黄体功能不全、先兆流产、复发性流产 u孕期用药属于FDA C类u用法：用量为10002000IU，im，qd，至孕710周u副作用：乳房肿大、头痛、易激动、精神抑郁、易疲劳等，偶有注射局部疼痛、过敏反应u禁忌症：垂体增生或肿瘤、血栓性静脉炎、妊娠合并卵巢过度刺激综合征患者目前没有证据表明其有致畸作用黄 体 酮u正常妊娠在孕7-9周时黄体胎盘功能替换，胎盘滋养 细胞接替黄体产生孕激素并维持妊娠u孕10周流产可能黄体产生的孕激素不足、或利用障碍，妨碍孕卵着床和胚胎发育u孕激素在母胎的免疫耐受上
3、也起着重要的作用u孕激素制剂常用于：黄体功能不全所致的先兆流产 复发性流产u孕期用药属于FDA D类u常用有天然黄体酮针剂、地屈孕酮口服片等u用法：天然黄体酮针剂：1020mg/d，im qd或 q2-3w地屈孕酮: 1020mg/d，po，qd或q2-3w,用至孕1012周u副作用：人工合成孕激素有弱致畸作用；天然孕激素尚未发现有致畸作用大剂量孕激素可致胎儿畸形或女胎男性化，尚 没有证据表明小剂量孕激素有类似作用该类药禁用于严重肝功能障碍患者早期妊娠的保胎药 激素 维生素 止血药 抗凝剂 皮质激素 静脉注射用免疫球蛋白 解痉药等维生素Eu抗氧化剂，有利于孕卵发育，孕期可适量补充u孕期用药属于
4、FDA A类u 常用剂量：100mg/d，po，可维持至整个孕期u维生素K缺乏而引起的低凝血酶原血症及缺铁性贫血应谨慎用药，以免病情加重u长期使用维生素E可能:血栓栓塞、肺栓塞、高血压、疲倦、乳腺肿瘤等的发生有关尚未发现对胎儿有致畸作用叶 酸u属于维生素B族，为核酸合成过程中所需u孕期叶酸缺乏易发生：早产、低体重新生儿、胎儿生 长受限、神经管畸形儿 （Theresa O ，2000）u叶酸主要用于：各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血u孕期用药属于FDA A类u已证明：该药可预防胎儿神经管畸形发生，常于孕前1个月开始口服，预防剂量为0.4 mg/d，直到妊娠3个月u副作用：主要
5、有厌食、恶心、腹胀等胃肠道发应尚未发现对胎儿有致畸作用早期妊娠的保胎药 激素 维生素 止血药 抗凝剂 皮质激素 静脉注射用免疫球蛋白 解痉药等u先兆流产患者常有少量阴道流血u有些患者虽然没有阴道流血，但可出现绒毛下或蜕膜 后血肿u止血药物对这些患者有一定的作用，多数止血药物对 胎儿是安全的氨 甲 环 酸u为人工合成的抗纤溶药，能竞争性抑制纤溶酶原的激活u孕期用药属于FDA B类u母体的副作用主要：腹泻、恶心、呕吐，由于此药可进 入脑脊液，可致视力模糊、头痛、头晕、疲乏等症偶有药物过量所致颅内血栓形成和出血 有血栓形成者禁用，肾功能不全者慎用u有研究表明：妊娠期用药不增加孕妇发生血栓栓塞的风险u
6、本药能通过胎盘，动物试验未发现有致畸作用。在人 类，是否有致畸作用尚无充分的研究报道（蒋式时 ，1999）早期妊娠的保胎药 激素 维生素 止血药 抗凝剂 皮质激素 静脉注射用免疫球蛋白 解痉药等u抗凝剂在孕期主要用于血栓前状态、抗磷脂抗体综合征等所引起RSAu目前临床上应用最多的有：普通肝素 低分子肝素（LMWH）阿司匹林普 通 肝 素u作用机制：抗凝血作用：带负电荷的肝素与带正电荷的抗凝血酶 （AT）的赖氨酸残基结合，使AT发生构型改变 而暴露出精氨酸反应中心，与活化的丝氨酸蛋白酶结 合而将其灭活 抗血栓作用：肝素- AT复合物可对抗多个活化的凝血 因子,促进纤溶u孕期用药属于FDA C类u
7、副作用：出血、血小板减少症、骨质疏松症、过敏反应分子量较大，不能通过胎盘，故对胎儿安全近年由于低分子肝素的广泛应用，已少用于保胎低分子肝素（LMWH）u与普通肝素相比： 同属于抗凝血酶(AT)依赖性凝血酶抑制剂 半衰期长，对血小板功能、脂质代谢影响少，抗凝 血因子Xa/APTT活性比肝素大，极少增加出血倾向u孕期用药属于FDA B类 u用法：5000-10000U qd 皮下注射u诊断妊娠即开始用药，治疗过程监测： 如果胎儿生长发育良好，与孕周相符，凝血纤溶指标 检测项目恢复正常，即可停药 停药后必须每月复查凝血纤溶指标，有异常时重新用 必要时治疗可维持整个孕期，一般在终止妊娠前24h 停止使
8、用 u禁用于：对本药过敏、急性细菌性心内膜炎、血小板减少症、事故性脑血管出血患者u孕期使用对母体是相对安全的，药物不良反应发生 机会很小u需注意及时停药：发生药物过敏、严重的出血事件及肝素诱导的血小板减少症时uLMWH不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中，对胎儿安全 ，无致畸作用 阿 司 匹 林u作用机制：有效地抑制血栓烷A2的生成，从而缓解血管收缩，降低血栓形成 （杨柳青 ，2007）u孕期用药属于FDA C类 u用法：孕前即可以开始用药，可用至妊娠结束。常用剂量为50 mg75 mg，po，qdu禁忌症：有出血症状的溃疡病或其它原因的活动性出血；血友病或血小板减少症u对母体的副反应主要：胃肠道出血
9、或溃疡、支气管痉挛性过敏反应、皮肤过敏反应、肝或肾功能损害 u阿司匹林易通过胎盘，动物试验表明，在妊娠前3个月应 用可致畸胎，如： 脊椎裂、头颅裂 面部裂、腿部畸形 中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全u在人类也有报道应用后发生胎儿缺陷者：妊娠晚期长期使用可致胎儿动脉导管收缩或过早关闭， 导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭早期妊娠的保胎药 激素 维生素 止血药 抗凝剂 皮质激素 静脉注射用免疫球蛋白 解痉药等u皮质激素类药物主要用于：免疫机制异常所致复发性流产患者，尤其是自身免疫性抗体阳性所致复发性流产患者u诊断妊娠即可用药，常用药物为强的松u孕期用药属于FDA B类强 的 松u用药方案： 5
10、mg，bid，从受精周期第一天开始，妊娠试验 阳性时，改为10mg，bid，维持至10周，或至 化验结果正常后可逐渐停药 持续小剂量应用，5mg，qd，至化验结果正常 后即可停药 u禁用于：有严重的精神病史、活动性胃、十二指肠溃疡、明显的糖尿病、严重的高血压等患者u副作用： 小剂量应用对母体无明显副作用 因可通过胎盘，动物试验研究证实孕期给药可增加 ：胚胎颚裂、胎盘功能不全、自发性流产和胎儿宫内 发育受限的发生率尚未证明对人类有致畸作用 需注意新生儿是否出现肾上腺皮质功能减退的表现早期妊娠的保胎药 激素 维生素 止血药 抗凝剂 皮质激素 静脉注射用免疫球蛋白 解痉药等静脉注射用免疫球蛋白（IV
11、IG）uIVIG是来自数以万计血液供体的一种IgG制剂u从1980年开始用于各种免疫紊乱疾病，近年已用于同种免 疫异常型复发性流产患者，还可联合低分子肝素或阿司匹 林治疗抗磷脂抗体阳性的复发性流产患者（刘玉昆，张建平 ，2006 ）u孕期用药属于FDA C类 u目前IVIG的用法尚未达成一致 大多数研究组采用，从妊娠第5周（目前尚未有成 功处理4周内妊娠流产的资料）开始 静脉注射为每月350-500mg/kg，或每2周150- 250mg/kg 大多数学者认为IVIG的半衰期是25天，一般临床 常用为25gIVIG21-28天给药一次u输注速度不应超过25ml/h，同时应准备肾上腺素以备急用给
12、药过程中可能发生一些副反应（如呼吸困难、腹痛、高血压、虚脱和死亡等u妊娠的第7-9月，IgG通过胎盘母体IgG的半衰期， 同时IgG水平可降至保护值以下 频繁给予免疫球蛋白 治疗以维持母体IgG水平在200mg/dL以上u满意效果妊娠24周（少数报道），28周或直至妊娠足 月为止（多数）各国研究者对IVIG的使用总量及时间总总量（克）共用时间时间 （周）German trial15020Christiansen et al46530Coulam et al24030Stephenson et al30卵泡期Perino et al754Jablonowska et al8010Mamoru M
13、orikawa et al1005u最近研究表明：小剂量IVIg长期应用于免疫性流产患者也可以有效地降低流产的危险性，具有良好疗效 uIVIG应用安全性较高，很少发生严重不良反应u不良反应：头痛、肌痛、发热、发冷、头晕、恶心、呕吐等尚未发现对胎儿有致畸作用 早期妊娠的保胎药 激素 维生素 止血药 抗凝剂 皮质激素 静脉注射用免疫球蛋白 解痉药等u先兆流产的患者常因子宫痉挛导致下腹隐痛，宫缩的 敏感增高与复发性流产也有一定的关系u宫缩抑制剂和解痉剂在先兆流产、复发性流产的保胎 中有一定的作用u几乎所有的的宫缩抑制剂和大多数的解痉药不适用于 早期妊娠，只有间苯三酚是唯一可选用的药物 间 苯 三 酚
14、u为亲肌性非阿托品类、非罂粟碱类纯平滑肌解痉药， 作为子宫肌解痉药，疗效显著u适用于：孕20周前各种原因引起的不规则宫缩、下腹 胀痛或/和阴道流血的先兆流产患者u孕期用药属于FDA B类u对母体的副作用少，实验表明该药对动物没有致畸、 致突变及致癌性中晚期妊娠的保胎药u主要是宫缩抑制剂 ：妊娠20周以后的先兆流产和早产必须使用 硫酸镁、2 肾上腺素能受体激动剂最常用 硫酸镁 2 肾上腺素能受体激动剂 缩宫素受体拮抗剂 钙离子通道阻滞剂 前列腺素合成酶抑制剂 一氧化氮供体中晚期妊娠的保胎药u主要是宫缩抑制剂 ： 硫酸镁 2 肾上腺素能受体激动剂 缩宫素受体拮抗剂 钙离子通道阻滞剂 前列腺素合成酶
15、抑制剂 一氧化氮供体u作用机理 钙离子拮抗剂，抑制神经肌肉冲动，松弛平滑 肌（B类）u硫酸镁抑制宫缩有效，但不及利托君一级医院或缺乏对利托君监护能力的二级医院可作 为首选，或用于利托君不适宜者 硫酸镁镁用法及禁忌症u用法：首次剂量为5 g ivdrip 1/2h内）2 g/h宫缩抑制后继续维持46 h改1 g/h，宫缩消失后继续点滴12 hu禁忌证：重症肌无力、肾功能不全、近期心肌梗死史和心肌病史硫酸镁镁副作用u孕妇：发热、潮红、头痛、恶心、呕吐、肌无力、低血压、运动反射减弱、严重者呼吸抑制、 心跳停止、水肿u 胎儿：无负荷试验(NST)无反应型增加，胎心率变异减少，基线下降，呼吸运动减少u新生儿：呼吸抑制、低Apgar评分、肠蠕动降低腹胀硫酸镁镁监测监测 指标标u呼吸、心率、尿量、膝腱反射，有条件者监测血镁浓 度u血镁浓度1.52.5 mmolL可抑制宫缩，但血镁浓 度过高可抑制呼吸，严重者可使心跳停止u准备10葡萄糖酸钙10 ml用于解毒备用 中晚期妊娠的保胎药u主要是宫缩抑制剂 ： 硫酸镁 2 肾上腺素能受体
