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1、巴比妥类镇静催眠药物的分析Analysis of Barbiturates巴比妥类巴比妥类结构性质与鉴别特殊杂质检查含量测定体内药物分析10-1一、巴比妥类药物的结构剖析Interpretation of Chemical Structure 丙二酸脲素1 23456三类：5, 5-二取代巴比妥类1, 5, 5-三取代巴比妥类 代表物见表10-1 (P265.) 硫代巴比妥类巴比妥类10-21 2 3456巴比妥类5,5-二取代巴比妥类 R1 R2巴比妥 C2H5- C2H5-苯巴比妥 C2H5-戊巴比妥 C2H5-异戊巴比妥 C2H5-司可巴比妥 - C2H5-1,5,5-三取代巴比妥类 （
2、少数） 如：己琐巴比妥硫代巴比妥类 硫喷妥钠 5-3电离，弱酸性与金属离子反应氢活泼，与香草醛反应UV，随电离级数变化IR，巴比妥类结构1. 环状母核部分 （决定巴比妥类药物的特性）： 丙二酰脲（1, 3-二酰亚胺基团）碱性条件水解2. 取代基部分 （区别各种巴比妥类药物）： 苯环、不饱和键(烯丙基)、硫元素硫元素反应碘、溴、 高锰酸钾反应硝化、硫酸-亚硝酸钠、 甲醛-硫酸反应5-4(一) 性状1. 白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。2. 空气中稳定，加热多升华。3. 游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。二、性质与鉴别Properti
3、es and Identification示例10-8 ChP中苯巴比妥钠的熔点鉴别法：取本品约0.5g，加水5ml溶解后，加稍过量的稀盐酸，即析出白色结晶性沉淀，滤过，沉淀用水洗净，在105干燥后，熔点应为174178。 特征熔点行为为(P271.)鉴别、纯度测定药物本身、钠盐酸化析出产物、衍生物的熔点方法：钠盐 + 酸 游离巴比妥类药物 过滤、 洗涤、干燥 测熔点5-41. 弱酸性2. 水解反应（在碱性条件下水解，放出NH3 ）3. 络合反应（与重金属离子Co, Cu, Ag, Hg 反应）4. 香草醛反应（Vanillin反应）5. 特殊取代基反应（苯环，不饱和取代基， S）（6. 钠盐
4、反应）(二) 化学性质 1. 弱酸性1, 3-二酰亚胺基团，烯醇互变，水溶液中发生二级电离。药物具有弱酸性，可与强碱反应生成水溶性的(钠)盐。成盐后，水溶液呈碱性，加酸后析出结晶。2. 水解反应酰亚胺结构，碱性条件共沸，释放氨气，使红色石蕊试 纸变蓝。本类药物的钠盐，在吸湿情况下也能发生水解。pH 11以 上随碱度的增加水解速度加快。P266. 示例10-1 JP15巴比妥的鉴别：取巴比妥0.2g，加氢氧化钠 试液10ml，加热煮沸，则产生具氨臭的气体，可使红色石蕊试纸变 蓝。3. 络合反应（与重金属离子Ag, Cu, Co, Hg反应）(1) 与银盐的反应(2) 与铜盐的反应(3) 与钴盐的
5、反应(4) 与汞盐反应（5,5-取代）l 银盐反应：鉴别取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2 分钟，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀 ，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不 再溶解。 SS紫色或紫色沉淀 绿色（含硫巴比妥 ）5, 5-取代基亲脂性，紫色易进入氯仿l 铜盐反应鉴别取供试品50mg，加吡啶溶液(110)5ml，溶解后 加铜吡啶试液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。CoH2NCH(CH3)2H2NCH(CH3)2l 汞盐反应l 钴盐反应4. 香草醛反应（Vanillin反应）棕红色紫色变蓝色加乙醇香草醛+浓硫酸活泼氢5. 特殊取代基反应
6、（苯环，不饱和取代基，S） 硝化反应苯巴比妥与KNO3H2SO4反应生成黄色 与NaNO2H2SO4反应苯巴比妥与NaNO2H2SO4反应生成橙黄色橙红色 与甲醛H2SO4反应苯巴比妥与甲醛H2SO4反应生成玫瑰红色环(1) 芳环取代基的反应(2) 不饱和键反应 与溴试液或碘试液的反应司可巴比妥可使溴试液或碘试液褪色 与KMnO4的反应可还原紫色的KMnO4为棕色的MnO2（3） 硫元素的反应 示例10-4 ChP中注射用硫喷妥钠的鉴别：取本品约0.2g，加氢氧化钠试 液5ml与醋酸铅试液2ml，生成白色沉淀；加热后，沉淀变为黑色。 1. UV（紫外）光谱特征2. IR（红外）光谱特征3. T
7、LC（薄层色谱）特征（比移值一致）4. 显微结晶(三) 谱学性质 硫代巴比妥的紫外吸收光谱硫代巴比妥的紫外吸收光谱 A.HCl液(0.1mol/L) B.NaOH液(0.1mol/L)巴比妥类药物的紫外吸收光谱巴比妥类药物的紫外吸收光谱 A.H2SO4液(0.05mol/L,未电离) B.pH9.9缓冲液(一级电 离) C.pH13NaOH液(1mol/L,二级电 离)(nm)2902702502300.51.01.5A3202802402000.80.50.2(nm)AABC2382873041.巴比妥类药物紫外吸收光谱特征2. 巴比妥类药物薄层色谱行为示例10-3 BP2010中苯巴比妥的
8、TLC鉴别：取苯 巴比妥供试品和对照品各适量，分别加乙醇制成 每1ml中约含1mg的溶液作为供试品和对照品溶液 ，各量取10l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上 ，以三氯甲烷-乙醇-浓氨水(80155)混合液的下 层溶液为展开剂，展开后，晾干，立即于254nm 紫外光下检测。供试品溶液的主斑点位置和大小 与对照品溶液的均一致。3.巴比妥类药物红外吸收光谱特征5,5-二乙基巴比妥钠5-44. 显微结晶A. 巴比妥结晶； B. 苯巴比妥结晶三、特殊杂质检查苯巴比妥的特殊杂质检查 苯巴比妥的合成工艺：C2H5OH,H2SO4水解酯化CH2CONH2，CH2COOC2H5C2H5ONaOC OC2H
9、5OC2H5CCONaOC2H5COOC2H5 HCl酸化 ， 消除CHCOOC2H5COOC2H5C2H5Br乙基化酸析 HCl 主要特殊杂质：中间体 I、II、III 及反应副产物苯基 丙二酰脲l l副产物：副产物：检查项目及方法：检查项目及方法：酸度： （检查副产物苯基丙二酰脲）副产物5-H 活性强，酸性强示例10-9 取本品0.20g，加水10ml，煮沸搅拌1min，放冷，滤过，取滤液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得显红色溶液澄清度： 示例10-9 取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清（检查中间体II和III等乙醇中不溶物）中性或碱性杂质利用杂质与苯巴比妥在碱性下
10、溶解性差异（检查中间体 I及其副产物以及降解产物等）示例10-11ChP中苯巴比妥的中性或碱性物质检查 法 ：取本品1.0g，置分液漏斗中，加氢氧化钠试液10ml溶 解后，加水5ml与乙醚25ml，振摇1分钟，分取醚层，用 水振摇洗涤3次，每次5ml，取醚液经干燥滤纸滤过 ，滤 液置105恒重的蒸发皿中，蒸干，在105干燥1小时， 遗留残渣不得超过3mg。 有关物质HPLC法5-6四、含量测定 Assay银量法溴量法酸碱滴定法（醇-水中、胶束中、非水）紫外分光光度法（直接UV、提取后UV、差示UV）HPLC法1、银量法与重金属离子络合反应基于巴比妥类药物在合适的碱性溶液 中，可与银离子定量成盐
11、。示例10-14ChP中异戊巴比妥的银银量测测定法：取本品约0.2g，精密称定，加甲醇40ml使溶解，再加新鲜配制的3%无水碳酸钠溶液15ml，照电位滴定法，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定，即得。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于22.63mg的C11H18N2O3。 溶剂：甲醇、3无水碳酸钠电位法判断终点含量TVf /w 100%2、溴量法司可巴比妥（不饱和取代基）凡在5位取代基含有不饱和键的巴比妥类药物 ，其不饱和键能与溴定量地发生加成反应，故可 采用溴量法测定其含量。 *指示剂：淀粉指示剂5-7示例10-15ChP中司可巴比妥钠的溴量测定法：取本品约0.1g，精密称定
12、，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇使溶解，精密加入溴滴定液(0.05mol/L)25ml，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇1分钟，在暗处静置15分钟后，注意微开瓶塞，加入碘化钾试 液10ml，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续 滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正，即得。每1ml溴滴定液(0.05mol/L)相当于13.01mg C12H17N2NaO3。3、酸碱滴定法 非水酸量法弱酸性 巴比妥类药物在非水溶剂中酸性增强，用碱性 标准液滴定，终点明显 常用溶剂：二甲基甲酰胺非水酸量法-弱酸性巴比妥类药物在非水溶剂中酸性增强，用
13、碱性标准液 滴定，终点明显常用溶剂：二甲基甲酰胺滴定液：甲醇钠(钾)指示剂：麝香草酚蓝5-84、提取重量法5、UV法酸性溶液无吸收，碱性介质紫外特征吸收定量（表10-2）6、HPLC法图10-5 空白血清和对照品血清HPLC图 A. 空白血清; B. 对照品血清 1. 苯巴比妥; 2. 苯妥英; 3. 卡马西平; 4. 阿普唑仑（内标）练习题 A型题 1. 苯巴比妥中检查的特殊杂质是 A.巴比妥 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.中性或碱性物质 E. 氨基酚2. 司可巴比妥钠中国药典规定的含量测定方法为 A.中和法 B.溴量法 C.碘量法 D.紫外分光法 E.高锰酸钾法B型题 A. 与碘试液的加成反应 B.亚硝酸钠-硫酸反应 C. 硫元素反应 D. 水解后重氮化-偶合反应 E. 重氮化-偶合反应1. 司可巴比妥钠 2. 苯巴比妥3. 硫喷妥钠4. 对乙酰氨基酚A. 溴量法 B. 紫外分光光度法 C. 亚硝酸钠滴定法 D. 银量法 E. 非水滴定法5. 司可巴比妥钠6. 注射用硫喷妥钠7. 盐酸普鲁卡因8. 苯巴比妥5-9
