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1、二代测序助力遗传性肿瘤精准医学胡 元 华大基因肿瘤产品部Cancer is a genetic disease that is, cancer is caused by certain changes to genes that control the way our cells function, especially how they grow and divide. NCI-The Genetics of Cancer癌症是一种基因病 除遗传性肿瘤，所有恶性肿瘤（癌症）的发生都是体细胞基因突变导致 的。 在人的一生中，肿瘤细胞是通过一系列进行性的改变而逐渐变成恶性的。Genetics,
2、Genomics and Cancer Risk Assessment: State of the art and future directions in the era of personalized medicine人类基因研究史肿瘤也会遗传吗？各类肿瘤中遗传性肿瘤的占比AACR cancer progress report 2015肿瘤的治疗效果与发现时期有关癌症防控：早发现 早诊断 早治疗Ref：WHO world cancer report世界卫生组织（WHO）-“ 抗击癌症 重在预防！”1/3的癌症可以预防 1/3的癌症可以根治 1/3的经过治疗可以长期生存检测肿瘤易感基因 找出
3、可以预防的肿瘤疫苗（宫颈癌疫 苗，乙肝疫苗） 生物制剂（胸腺 肽、卡介菌多糖 ）自检 血清学（CEA、CA199） 影像学（X片、B超、CT） 内窥镜（胃肠镜）病理诊断 手术 放疗 化疗 靶向治疗血清学（CEA、CA199） 影像学（X片、B超、CT） 内窥镜（胃肠镜）传 统 方 法遗传性肿瘤 基因检测基 因 科 技根据肿瘤基因变异 及免疫组库情况， 进行病情监测并 及时调整治疗方案无创 肿瘤早早筛基于基因 突变的精准 检测及个体 化用药方案1预防4监测2早诊3诊疗基因科技助力肿瘤精准预防1预防4监测2早诊3诊疗临床基因检测的方法l 聚合酶链式反应(PCR：qPCR，dPCR，ARMS,)l
4、荧光原位杂交技术(FISH)l 一代测序（Sanger sequencing）l 二代测序（Next-generation sequencing）如果将人生比作一本自传， 那么不同的基因检测方法，就像 不同的检索方式，以此探索生命 的密码。位点检测是在目录中检索某个关键词基因芯片是在全书中检索某个关键词二代测序是在全书中检索所有关键词临床基因检测方法的差别肿瘤有遗传性和散发性之分美国癌症学会（www.cancer.org） Brozek I et al. J Appl Genet 2009; 50(4): 379384第一次打击 是胚系突变 所有体细胞均成为杂合BRCA第二次打击 是肿瘤细胞的
5、突变导致细胞 失去杂合性所有体细胞均为野生型仅病灶处肿瘤细胞突变家族性 肿瘤与生俱来（胚系突变） VS 与时俱进（体细胞突变）由于遗传性原因导致的 染色体和基因异常，特 别是常染色体及其上的 基因，而使患某些肿瘤 的机会大大增加，病理 学上称之为遗传性肿瘤 综合征家族性/遗传性肿瘤人群特征 仅用于初步判断人群是否具有家族性/遗传性肿瘤的特征。 各种遗传性肿瘤高危筛查人群的判断需综合临床表现和权威指南的标准进行。遗传性乳腺癌卵巢癌综合征遗传性乳腺癌/卵巢癌相关基因在乳腺癌人群中的检出情况 由于遗传性原 因导致的染色体和基因异 常，特别是常染色体及其 上的基因，而使患某些肿 瘤的机会大大增加，病理
6、 学上称之为遗传性肿瘤综 合征。Nils et al. Dtsch Arztebl 2008; 105(41): 70614 http:/ 遗传风险评估：基因检测遗传易感基因与乳腺癌/卵巢癌发病风险乳腺癌44%-78% 卵巢癌18%-54%Balmaa J, et al. Ann Oncol 2011;22(suppl. 6);v131-vi34乳腺癌(31%-56%)卵巢癌(2%-19%)BRCA1 突变 BRCA2 突变BRCA1BRCA 2BRCA1定位于17q21，约100 kb，含有24个外显子，其中第1、4号外显子不编码氨基酸，另 外22个转录出7.6 kb mRNA，最终可编码含
7、1863个氨基酸的蛋白质。而第11号外显子较大，长3.4 kb。 已报道其突变位点多于1785个 BRCA2定位在13q12-13，有27个外显子,仅编码区就有11.4K。其中11号外显子几乎含编码序 列的一半，完整的BRCA2编码3418个氨基酸的蛋白质 。已报道其突变位点多于2011个参考数据库：http:/research.nhgri.nih.gov/bic/BRCA1/2基因没有热点突变遗传性乳腺癌/卵巢癌CA Cancer J Clin 2014;64:52-62. 遗传性乳腺癌发病年龄较散发性乳腺癌发病年龄低 随着时间的发展，乳腺癌的死亡率逐渐下降 50岁以上的人群，因为乳腺癌筛查
8、技术的完善有效降低浸润性乳腺癌发病率 50岁以下人群发病率无明显变化，死亡率下降缓慢乳腺癌筛查有效降低浸润性乳腺癌发病率，基因检测是否可以降低遗传性乳腺癌发病率？测位点还是测基因外显子？BRCA1基因共5592bp，外显显子+内含子共81189 bp，其中2600+位点的变变异可导导 致乳腺癌/卵巢癌风险风险 上升。 Research Themes of HKU Department of Surgery http:/www.surgery.hku.hk/research_div_br.php遗传性乳腺癌/卵巢癌基因检测检测检测 基因检测检测 周期遗传 性乳腺癌/卵 巢癌（21个基因）BRCA
9、1、BRCA2、CHEK2、PALB2、BRIP1、 TP53、PTEN、STK11、CDH1、ATM、BARD1 、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MUTYH、 NBN、PMS1、PMS2、RAD50、RAD51C20天遗传 性乳腺癌/卵 巢癌（2个基因）BRCA1、BRCA220天检测优势科学 可检测遗传性结直肠癌的14个易感基因，结合亚洲人群遗传数据库及华大本地12000例样本数据库，综合评估肿瘤风险精准 标准化的实验操作工序和数据分析流程，直击突变基因，准确率达99.9%全面 目标基因外显子区域捕获测序，全面覆盖，查找突变基因便捷 仅需提供5mL外周血或2mL唾液即可完成检
10、测遗传性乳腺癌/卵巢癌基因检测检测检测 基因检测检测 周期遗传 性乳腺癌/卵 巢癌（21个基因）BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、BRIP1、 TP53、PTEN、STK11、CDH1、ATM、BARD1 、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MUTYH、 NBN、PMS1、PMS2、RAD50、RAD51C20天遗传 性乳腺癌/卵 巢癌（2个基因）BRCA1、BRCA220天检测优势科学 可检测遗传性结直肠癌的14个易感基因，结合亚洲人群遗传数据库及华大本地12000例样本数据库，综合评估肿瘤风险精准 标准化的实验操作工序和数据分析流程，直击突变基因，准确率达99.9%
11、全面 目标基因外显子区域捕获测序，全面覆盖，查找突变基因便捷 仅需提供5mL外周血或2mL唾液即可完成检测遗传性结直肠癌 Kenneth W Kinzler1,et al, Cell, 1996. 遗传性结直肠癌相关综合征遗传症致病基因遗传特点一生的患 癌几率%遗传性非息肉病性结 直肠癌 (Lynch Syndrome/HNPCC)mismatch repair (MMR) 相关基因生殖系突 变 ： MSH2, MLH1, MSH6, PMS2常染色体显性遗传结肠癌50-80家族性腺瘤性息肉病 (FAP)APC 基因生殖系突变 常染色体显性遗传结肠癌100MUTYH相关性息肉病 (MAP)MU
12、TYH 生殖系双等位基因突变常染色体隐性遗传结肠癌80错构瘤息肉综合征 (Hamartomatous polyposis syndromes)幼年性息肉病综合征 (Juvenile polyposis syndrome)SMAD4 or BMPR1A 基因生殖系突变常染色体显性遗传 结肠癌39Peutz-Jeghers 综合征STK11 基因生殖系突变常染色体显性遗传结肠癌39遗传性结直肠癌基因检测检测检测 基因检测检测 周期遗传 性结直肠癌APC, AXIN2, EPCAM, MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS1, PMS2, STK11, PTEN, SM
13、AD4, BMPR1A20天检测优势科学 可检测遗传性结直肠癌的14个易感基因，结合亚洲人群遗传数据库及华大本地12000例样本数据库，综合评估肿瘤风险精准 标准化的实验操作工序和数据分析流程，直击突变基因，准确率达99.9%全面 目标基因外显子区域捕获测序，全面覆盖，查找突变基因便捷 仅需提供5mL外周血或2mL唾液即可完成检测APC基因突变的致病风险癌症类型年龄龄（岁岁）患癌风险风险普通人群风险风险小肠肠癌到80岁4%-12%0.2%结结直肠肠癌AFAP: 到80岁70%3.4%FAP: 到21岁 7%99%3.4%其他硬纤维纤维 瘤到80岁10%-30%0.04%胃癌到80岁风险 升高0
14、.6%甲状腺癌到80岁1%-2%1%胰腺癌到80岁风险 升高1%肝母细细胞瘤到5岁1.6%0.001%中枢神经经系统统癌到80岁1%0.5%APC基因突变的风险管理癌症类型风险风险 管理措施起始年龄龄频频率小肠肠癌上消化道内镜检查 ，考虑 MRI或者CT25-30岁或根据个体情况每4年一次结结直肠肠癌 乙状结肠镜 或结肠镜检查10-15岁每年一次考虑药物预防（如非甾体 类消炎药）根据个体情况-考虑结直肠预防性手术根据腺瘤的分布和密度情况-其他硬纤维纤维瘤MRI或者CT结肠手术后1-3年每5-10年一次胃癌上消化道内镜检查根据个体情况每3-5年一次甲状腺癌甲状腺检查或超声18-19岁每年一次胰腺
15、癌胰腺癌筛查MRCP（磁共 振胰胆管造影）和EUS（ 超声内镜）根据个体情况-肝母细细胞瘤肝脏触诊婴儿期每3-6个月一次中枢神经经系统统癌考虑CT、MRI等检查中枢 神经系统根据个体情况不定遗传性肾癌遗传综遗传综 合症致病基因遗传遗传 特点遗传性乳头状 肾癌 （HPRC）Met proto- oncogene (MET)常染色体显 性BirtHogg Dube 综合征 （BHD）Folliculin (FLCN)常染色体显 性遗传性平滑肌 瘤/肾细胞癌 （HLRCC）Fumarate dehydratase (FH)常染色体显 性Von Hippel Lindau 综合征 （VHL）VHL g
16、ene (VHL)常染色体显 性遗传性前列腺癌Johns LE et al. BJU Int 2003;91:78994.先证者为 一级亲属 患癌风险先证者为 兄弟 患癌风险先证者为 父亲 患癌风险家族性遗传性BRCA1/BRCA2表达对不同肿瘤发病风险的影 响为您的健康保驾护航-华大基因遗传性肿瘤基因检测产品肿瘤风险早检测，未病先防保健康！ 一次检测，指导一生预防！检测项目检测基因检测周期遗传遗传性胃癌CDH1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM20天遗传遗传性肾肾癌VHL, MET, FH, FLCN20天遗传遗传性前列腺癌BRCA1，BRCA2, CHEK220天遗传遗传性多发发性内分泌腺瘤MEN1, RET,
