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1、The Southern Medical University细胞信号转导异常与疾病李煜生 南方医科大学 病理生理学教研室 The Southern Medical University基本要求基本要求vv 掌握细胞信号转导的概念掌握细胞信号转导的概念; ;vv 熟悉细胞信号转导过程的分子基础熟悉细胞信号转导过程的分子基础; ;vv 了解细胞信号转导异常性疾病防治的病理生了解细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理基础。理基础。The Southern Medical University第一节第一节细胞信号转导的基本理论细胞信号转导的基本理论The Southern Medical Univer
2、sity细胞信号转导（Cell signal transduction）vIntercellular communicationvIntracellular signal transductionvv细胞水平的信号传导是指信号从细胞外到细胞细胞水平的信号传导是指信号从细胞外到细胞 内的转移。内的转移。细胞信号（细胞信号（ Cell signal ）：）：引起细胞反应的各种刺激或环境变化。引起细胞反应的各种刺激或环境变化。The Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityvSpecificityvAmplification
3、vTransientvReversiblevRegulationvNetworkvProliferationvDifferentiationvTransformationvApoptosisvActivationvMigrationvAgingStage IStage IISignaling EventsThe Southern Medical University1. Synthesis2. Release3. Transport4. Binding5. Signaling6. DesensitizationSignaling cellCell signaling Target cellTh
4、e Southern Medical University细胞信号转导的构成细胞外信号 分子细胞内信号分子细胞内效应分子效应调节分子细胞外信号过程细胞内信号转导受体The Southern Medical University细胞信号转导的典型过程v配体与细胞膜受体的识别与结合 ；v跨膜信号传递；v细胞内蛋白级联的信号转导；v细胞反应；v信号终止。The Southern Medical University细胞信号的种类=物理信号 电 磁场 光 声 辐射 热 力 渗透压The Southern Medical UniversityThe Southern Medical University
5、Integrin SignalingECMTalPax VinFAKSrcCASActin CytoskeletonTalPax VinFAKpCASpppppSH2SH3SH3Grb2SosRasERKSH2SH3SH3CrkJNKSH3SH2kinaseSrc or Fyn-actinin-actininThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical University=化学信号 小分子化学物质：cAMP、cGMP、 Ca2+、IP3、DAG 激素：GF 神经递质：Ach 细胞因子：TNF、IL-2 多肽：Ang IIThe Sou
6、thern Medical University=生物信号主要指生物大分子的结构信号 蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三 维结构； 多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和 糖蛋白组成； 脂类：Caveolae介导的信号； 核酸：遗传信号传递系统的基础。The Southern Medical University特点：v 多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配 体结合的区域和产生效应的区域;v 当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启 动一系列过程，最终表现为生物学效应;v 受体与配体间的作用具有三个主要特征：特异 性；饱和性；高亲和力。受体（receptor）概念：一种能够识别和选择性结合
7、某种配体（信号 分子）并产生特定生物学效应的大分子物质 。The Southern Medical University细胞受体分类膜受体膜受体离子通道型受体 G蛋白偶联型受体 具有酶活性的受体核受体核受体甾体激素受体The Southern Medical UniversityTransmembrane receptorsv酪氨酸激酶受体，如PDGF受体、胰岛素受体、 EGF受体、FGF受体；v酪氨酸磷酸酶受体，如T细胞和巨噬细胞的CD45 蛋白；v鸟嘌呤环化酶(GC)受体，如心房肽受体;v丝氨酸/苏氨酸激酶受体，如activin和TGF-受体;v非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞
8、内酪氨酸激酶偶联。The Southern Medical UniversityG蛋白偶联受体G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特征 。v调节AC活性的GPCR：第二信息cAMP 兴奋性：-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体 及味觉分子受体 抑制性：-肾上腺素能受体v激活PLC- 的GPCR：第二信使DAG和IP3 血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受 体v光子受体：第二信使cGMP G蛋白转导素The Southern Medical University核受体 这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞 核，配基受体复合物在核内直接影响基因 表达。 包括糖皮质激素受体、维生素D受体、
9、视 黄酸受体、甲状腺素受体等。The Southern Medical University信号转导级联ppp磷酸酶激酶The Southern Medical Universityv基因表达vDNA合成激活v蛋白质合成改变v细胞骨架重排v离子通透性变化v细胞代谢酶变化细胞反应The Southern Medical University细胞信号的功能v细胞生长v细胞分裂v细胞分化v细胞凋亡v细胞应激适应v细胞功能协同The Southern Medical University刺激反应B反应A反应C刺激B反应刺激A刺激C细胞信号网络The Southern Medical Universit
10、y细胞信号的反馈调节+-刺激反应刺激反应ABCCBAThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical University第二节第二节信号转导异常的病理生理学基础信号转导异常的病理生理学基础The Southern Medical Universityv理化因素v遗传因素信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变失活性突变功能获得性 突变 v免疫因素自身免疫病v内环境因素一、信号转导异常的原因一、信号转导异常的原因v生物学因素The Southern Medical University生物因素生物因素干扰细胞内信号转导通路干扰细胞内信号转导
11、通路如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择 性的催化性的催化GsGs亚基亚基201201位精氨酸核糖化，使位精氨酸核糖化，使GTPGTP酶活酶活 性丧失，不能将性丧失，不能将GTPGTP水解成水解成GDPGDP，从而使从而使GsGs处于处于 不可逆激活状态不可逆激活状态, ,不断刺激不断刺激ACAC生成生成cAMPcAMP, ,胞浆中的胞浆中的cAMPcAMP含量可增加至正常的含量可增加至正常的100100倍以上，导致小肠上倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续
12、皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续 转运入肠腔转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。，引起严重腹泻和脱水。The Southern Medical Universityvv体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 vv机械刺激机械刺激 vv电离辐射电离辐射 遗传因素v染色体异常 v信号转导蛋白基因突变v信号转导蛋白数量改变 v信号转导蛋白功能改变失活性突变 如TSHR的失活性突变TSH抵抗征功能获得性突变 如TSHR的激活性突变甲亢 理化因素理化因素The Southern Medical University负显性作用 （dominant negat
13、ive effect）：某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑 制或阻断野生型信号转导蛋白的作用，被称为负显 性作用。具有负显性作用的突变体被称为负显性突 变体（dominant negative mutant)。 组成型激活突变（constitutively activated mutation）某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续 性激活的能力。The Southern Medical University免疫学因素免疫学因素vv受体抗体产生的原因和机制受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗 体而引起的疾病。体
14、而引起的疾病。重症肌无力；自身免疫性甲状腺病重症肌无力；自身免疫性甲状腺病抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的产生机制尚不清楚vv抗受体抗体的类型：抗受体抗体的类型： 刺激型抗体刺激型抗体 阻断型抗体阻断型抗体The Southern Medical University刺激型抗体: : 可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转 导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病：又称 毒性弥漫性甲状腺肿，是最常见的一种甲状腺功能 亢进症。阻断型抗体阻断型抗体: : 该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合， 从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶 细胞功能低下。如桥本病（慢性淋巴细胞
15、性甲状腺 炎）、重症肌无力。The Southern Medical University内环境因素缺血、缺氧、炎症、创伤引起神经内分泌紊 乱。The Southern Medical Universityv受体、信号转导障碍与疾病v受体、信号转导过度激活与疾病v多个环节细胞信号转导与疾病三、细胞信号转导异常与疾病三、细胞信号转导异常与疾病The Southern Medical University特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征（一）受体、信号转导障碍与疾病（一）受体、信号转导障碍与疾病vv 受体数量减少受体数量减少 vv 受体亲和力降低受体亲和力降低 vv 受体阻断型抗体的作用受体阻
16、断型抗体的作用 vv 受体功能所需的协同因子或辅助因受体功能所需的协同因子或辅助因 子缺陷子缺陷 vv 受体功能缺陷受体功能缺陷 vv 受体后信号转导蛋白的缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷The Southern Medical University原因和机制：AR减少和失活性突变AIS（雄激素不敏感综合征） 可分为：v男性假两性畸形 v特发性无精症和少精症 v延髓脊髓性肌萎缩雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征The Southern Medical University胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病1. 1.遗传性胰岛素受体异常，遗传性胰岛素受体异常，包括包括vv 受体合成减少受体合成减少vv 受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735735突突 变为丝氨酸变为丝氨酸vv 受体受体PTKPTK（酪氨酸蛋白激
