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1、帕金森病药物治疗 进展锥体外系的解剖(1)定义:锥体外系是运动系统的一个组 成部分,广义的说锥体系以外的所有 运动神经核和运动神经传导束。 锥体外系的主要组成部分是基底神 经节。 按功能分部分：纹状体、苍白球 外侧部、GPi-SNr复合物、黑质致密 部、丘脑底核。锥体外系的解剖(2)尾状核 壳核 新纹状体苍白球外侧部基底神经节豆状核黑质丘脑底核网状部致密部内侧部GPi-SNr复合物(GPi）（SNr）锥体外系疾病的临床表现肌张力变化：增强、减低、游走性 。 不自主运动：舞蹈样动作、手足徐 动、震颤、扭转痉挛等。 肌张力增高运动减少 肌张力减低运动增加锥体束与锥体外系损害鉴别锥体束损害锥体外系损
2、害肌张力改变 折刀样增高铅管样、齿轮样肌张力分布 上肢屈肌、下肢伸 肌四肢伸屈肌和躯 干屈肌 不自主运动 无有腱反射亢进正常或轻度增高巴彬斯基征 阳性阴性自主运动不能存在或轻度障碍锥体外系的神经递质1、与基底节功能有关的递质：兴奋性：Glu、 Ach抑制性：GABA、 DA、 5HT 、PD的发病机制：黑质变性，黑质内多巴胺能神经 元丧失，DA下降。 纹状体内Ach相对增加。中枢多巴胺受体D1 D5受体五个受体亚型 D1受体族: 激活腺苷酸环化酶(cAMP)D1（D1A）、D5(D1B) D2受体族： 与该酶无关D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C) PD病理主要涉及D2受体，即D受体
3、激动 剂有效。但D受体对D2受体有允许作用 ，即D2受体功能的表达须有D1受体的激 动。多巴胺转运蛋白（DAT）位于DA能神经元突触前膜 功能：DA能神经元发放的冲动后，再 摄取突触间隙的DA，以中止神经细胞 间的信息传递。 PD病人早期DAT水平明显降低 意义：、有助于PD的早期确诊、有助于PD病因的阐明和预防PD治疗进展史1877年 Charcot 首先用颠茄 1961年 Birkmayer 静注L-PD 1962年 Gerstenbrand 口服L-PD 1967年 Birkmayer L-PD+外周脱羧酶抑制剂 1974年 Calne 溴隐亭 1975年 Brikmayer BAO-B
4、抑制剂 1981年 Lieberman 其他受体激动剂 PD分类原发性：慢性神经系统退行性变 继发性（PD综合征） 脑炎、锰、CO、药物、脑动脉粥样硬化 脑动脉粥样硬化性PD综合征特点： 1、无震颤 2、动脉硬化伴假性球麻痹、情绪不稳、智能减退 3、锥体束征 4、病程阶梯样进展 5、左旋多巴无效PD分类症状性（PD叠加Syn、异质性系统变性 ） 起病时为明显少动和强直而无震颤; 病程进展快; 出现基底节以外的神经系统体征;应用左旋多巴疗效短暂或无效。帕金森病诊断标准、静止性震颤、肌强直、运动徐 缓、姿势反射减少四个症状和体征 中的二个。 、排除帕金森综合征。 、必要时可结合左旋多巴实验或 阿朴
5、吗啡实验。修订的帕金森病诊断标准下列三项以上： 、起病：一个或多个肢体的运动缓慢、 静止性震颤。 、明显的单侧分布起病形式。 、铅管样或齿轮样强直，伴有面部、躯 干或肢体的运动减少，姿势反射异常等 。 、LDP治疗两个月内反应良好。（改 善25%以上）不支持PD诊断的症状和体征锥体外系损害只能仅有腱反射亢进,无典 型的锥体束征。 下运动神经元损害 失用性步态障碍 小脑症状、意向性震颤 凝视麻痹 明显的痴呆伴轻度锥体外系症状 严重的自主神经功能障碍。临床表现(1)1.静止性震颤：是由于相互拮抗的肌群发生节律 的交替收缩所致，多从一侧上肢的远端开始， 逐渐扩展至同侧下肢及对侧上、下肢。典型的 震颤
6、为手指呈“搓丸样”。老年患者常无； 当行走时、情绪紧张时明显； 睡眠时消失，感染和肺炎时消失； 对天气变化比较敏感。临床表现(2)2.肌强直（rigidity）：肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直，四 肢、躯干、颈部、面部的肌肉均发生强直，故 患者表现一种特殊姿势：头部前倾，躯干俯屈 ，前臂内收，下肢这髋及膝关节略为弯曲。肌强直可导致骨关节痛，易误诊为骨关节病。3.运动徐缓（bradykinesia）随意运动 缓慢、减少，加上肌张力增高。面具脸, 写字过小征。讲话慢，语音低沉且单调 ，唾液难于咽下，大量流涎，严重时吞 咽食物也困难。影响呼吸肌时，呼吸不畅，易误诊为肺 炎。慌张言语：构音不全、重复
7、言语、口吃 等。临床表现(3)4.姿势反射减少 走路时双上肢前后摆动的“ 联合动作”减少甚至不摆动。步态的障碍表 现为起步较难，一旦迈步后即以碎步向前冲 ，不能及时停步，称之为“慌张步态”。5.其它症状:如顽固性便秘、出汗多、面部皮 脂分泌多等。大多有情绪低落，甚至忧郁症 状。早期认知功能正常，晚期有认知功能障 碍。少数病人晚期出现痴呆。临床表现(3)影响因素：1、气候：干燥、凉爽和气压较高的感觉 较好。2、情绪变化3、过度疲劳、精神紧张和全身感染等临床前期的依据1、80的纹状体DA缺失 2、50黑质细胞缺失 3、伴发黑质Lewy体变性 4、出现短暂的发病前无法掩盖的症状 如情绪压抑或忧伤，短
8、暂的肢体震颤（一侧） 5、在18Fdopa的PET扫描中发现临床前 异常。 6、基底节区多巴胺转运蛋白减少。 7、病侧基底节区多巴胺D2受体功能上调改良Hoeh-Yahr分级法0级 无体征 1级 单侧患病 1.5级 单侧患病,并影响到中轴的肌肉 2级 双侧患病,无平衡障碍. 2.5级 轻度双侧患病,姿势反射稍差,尚能纠正 3级 轻至中度双侧患病,姿势不稳,尚能自理 4级 重度病残,仍能自己站立或行走 5级 不能起床,或生活在轮椅上.一般治疗原则1.鼓励病人多做主动运动，多参加社会活 动，以防止过早衰退。 2.饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚 上以蛋白质为主。 3.药物或手术治疗均不能达到根治
9、或延缓 疾病进展的目的。 4.症状治疗是恢复病残的功能,而不是消除 全部症状和体征,必须长期坚持服药。PD早期的治疗 非药物治疗 健康教育、功能锻炼、营养、康复治疗 神经保护治疗 初发症状的治疗神经保护治疗多巴胺受体激动剂 谷酰胺释放抑制剂：利鲁唑（riluzole） 谷酰胺拮抗剂：立马醋胺（remacemide ） 神经营养因子 辅酶Q10 抗氧化剂 单胺氧化酶B型抑制剂 儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂神经保护可能机制抗氧 化作用 兴奋性氨基酸抑制剂 钙通道阻断剂 线粒体生物能激动剂 抗炎药 营养作用 抗凋亡 抗蛋白积聚制剂药物治疗原则(1)1.最小剂量，最佳效果：增加至既无副作 用而症状改善约
10、80左右。或在获得最 佳疗效后将剂量减少1520为宜。 2.早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不 影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻 症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为 宜，对于晚期或重症病例也可以二种及 多种药物并用。药物治疗原则(2)但如高龄起病患者则可首选高效抗 帕金森病药物，无需顾虑长期口服 药造成的困难。 3.长期服药过程，虽然剂量不变，也 会产生疗效减低或症状波动现象， 故需调整剂量，药效波动可调整口 服药的次数和剂量。药效减低时， 可加用其它抗PD药物。药物治疗原则（3）4.对药物敏感性和副作用的个体差异性较 大，需因人而异。 5.长期服药，突然停药会导致症状加重， 故除发生心肌梗
11、死或出现精神错乱等严 重并发症等必须停药外，出现副作用时 应逐渐减量。常用药物分类1.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托品 、丙环定（开马君）、比哌立登（安克痉） 2.多巴胺替代疗法的药物： （1）美多巴（Madopar,苄丝肼）是左旋多巴与 苄丝肼呈4：1比例混合的制型。 （2）息宁片（Sinemet）是左旋多巴与卡别多 巴（10：1或4：1）的混合剂。 （3）水溶型美多巴(弥散型)常用药物分类3.多巴胺受体激动剂： （1）多巴胺D2受体激动剂：溴隐亭 （2）多巴胺D1、D2双受体激动剂：硫丙麦角林 （Pergolide 培高利特）、阿朴吗啡。 （3）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、
12、吡 贝地尔（Piribedil 泰舒达）。 （4）多巴胺D2、D3、D4受体激动剂：普拉克索 （Pramipexole）和他利克索（Talipexol） （5）脯亮甘酰胺（PLG）调节突触后DA受体。常用药物分类4.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺、美金刚胺。 5.抑制多巴胺分解代谢药物： （1）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：左旋丙炔苯 丙胺（L-deprenyl,Selegiline 司来吉兰） ，拉扎贝胺(Lazabemide),美氟吉兰 (metegiline)。 （2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂 ：托卡朋（Tolcapone，Tasmar 答是美）和 恩他卡朋(Entacapon
13、e)。治疗药物作用机制L多巴多巴胺二羟苯乙酸三甲氧酪胺高香草酸MAOCOMTMAOCOMT苯丙氨酸H治疗药物作用机制1.抗胆碱能药物：抑制纹状体内Ach系统的兴 奋功能，使多巴胺与Ach趋于相对平衡。对缓 解震颤效果较好 2.提高脑内DA功能的药物： （1）DA替代药物： （2）促进突触体中的DA释放 （3）DA受体激动剂。 (4)脑内DA主要代谢酶为单胺氧化酶（MAO）和 儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）。抗胆碱能药物（）1.适应证：早期PD病人评分5至9分的，以震颤 为主、年龄在65岁以下。 2.对震颤效果较好,对少动作用差。 3.注意事项：前列腺肥大及青光眼者禁用。 70岁以上老年人最
14、好不用。主要副作用 为口干、视物模糊、便秘、排尿困难。其他 还可有妄想、幻觉、注意力不集中、情绪改 变、瞳孔散大、眼压增高、心动过缓、心律 失常等。抗胆碱能药物（）常用药物: .安坦(苯海索): 12mg, 4/日 .苯扎托品: 12mg, 3/日3.丙环定(开马君 ): 5mg, 3/日4.比哌立登(安克痉): 2mg, 3/日金刚烷胺增加突触前DA合成和释放，减少DA的再 摄取，还有抗胆碱作用和拮抗NMDA受体 作用。常用量为0.050.1g，3/d。 注意事项:有癫痫病史、心力衰竭、肾 功能不全者禁用，高龄患者应适当减少 剂量。副作用为头晕、失眠、抑郁、 小腿及踝部浮肿、下肢网状青斑。如
15、 服用一周无效应停药，不应盲目加量或 长期应用。疗效仅可维持612个月。美金刚胺(Memantine)为金刚烷胺的衍生物,具有促进DA释放、 直接和间接地兴奋DA受体，非竞争性 NMDA受体拮抗作用。 口服或肠道外给药，第一周，10mg/d,以 后每周增加10mg/d。维持量:10mg 3/d 。左旋多巴类制剂下列情况首选左旋多巴： 1、年龄大于70岁 2、如有认知障碍者 3、有高血压等并发症不宜用受体激动剂 4、病情严重时 5、价格便宜左旋多巴类制剂左旋多巴类制剂1.左旋多巴对运动减少和强直的疗效最佳 ，但对震颤效果不肯定。 2. 复方左旋多巴制剂: 美多巴125：左旋多巴100mg+苄丝肼
16、25mg 美多巴250：左旋多巴200mg+苄丝肼50mg 美多巴控释片(HBS) 弥散型美多巴(MD):左旋多巴100mg+苄丝肼 25mg左旋多巴类制剂初次口服美多巴125 1/2片，3/日 。以后每周或每5天增加1/2片，直 至最适剂量。平均维持量以左旋多 巴300800mg/d，最大剂量2000mg 。分4次服用即早晨、中午、下午四 时、晚上服用。左旋多巴类制剂美多巴(快)治疗的适应证:1.有吞咽困难者 2.清晨运动不能 3.“开”的延迟4.剂未肌张力障碍 5.左旋多巴试验左旋多巴类制剂三种美多巴制剂起效时间的比较: 美多巴HBS 100120分钟 美多巴标准型 30 60分钟 美多巴弥
